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NADPH氧化酶在常见心血管疾病中的表达与作用 　　[摘要] NADPH氧化酶是唯一一类以生成活性氧类物质为主要功能的酶类，目前共发现7种亚型，心血管系统表达其中4种。NADPH氧化酶参与心脏和血管生理与病理过程的调节，如细胞增殖、迁移、细胞肥大、凋亡和细胞外基质重构等。本文较系统的综述NADPH氧化酶在常见心血管疾病包括心力衰竭、冠心病、高血压病和心律失常中的表达与作用，以期为临床抗氧化治疗提供帮助。 　　[关键词] NADPH氧化酶；心血管疾病；氧化应激；抗氧化治疗 　　[中图分类号] R54 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2015）09（b）-0034-05 　　越来越多的证据显示，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成增多引起的氧化应激参与了多种心血管疾病的发生发展[1]，而临床抗氧化应激试验（补充抗氧化剂维生素）的失败说明氧化应激与心血管疾病之间可能存在更为复杂的关系[2-3]。正常情况下ROS通过激活不同的信号途径维持细胞的生理功能，如细胞增殖、分化和迁移等；而病理情况下，高水平的ROS导致细胞功能的紊乱和疾病的发生。现有的研究提示ROS的作用高度依赖于ROS的来源、存在的部位、局部浓度，甚至与ROS种类相关[4]。心脏和血管组织ROS有以下几种来源：线粒体电子传递链、黄嘌呤氧化酶、解偶联的内皮一氧化氮合酶和NADPH氧化酶（NADPH oxidase，Nox）[5]。Nox是一类以生成ROS为主要功能的蛋白质，明确Nox在常见心血管疾病中的表达及其作用对临床抗氧化治疗的实施具有重要意义。 　　1 NADPH氧化酶家族概述 　　Nox2是最早发现的Nox亚型，能够将NADPH的电子传递给分子氧，生成超氧阴离子（O2-）[6]。Nox2表达于细胞膜，由胞膜亚基Nox2（gp91phox）、p22phox和胞浆亚基p40phox、p47phox、p67phox、Rac1组成，生理状态下不具有活性，其活化需要胞浆亚基相互结合并转位到细胞膜。与Nox2不同，Nox4主要表达于核膜周围，包括细胞核、线粒体、内质网等，处于持续激活状态，不具有胞浆亚基，其活性的调节主要依赖Nox4 mRNA或蛋白水平的变化，且Nox4激活后主要产生过氧化氢（H2O2），而非O2-[6]。目前共发现7种Nox亚型：Nox1～5和双氧合酶1、2，心血管系统中主要表达Nox1、Nox2、Nox4和Nox5，这些亚型在心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞中均有表达，其中心肌细胞主要表达Nox2和Nox4[7]。 　　2 NADPH氧化酶在常见心血管疾病中的作用 　　2.1 心肌肥厚与心力衰竭 　　研究证实Nox活性增高是心衰患者心肌ROS生成增多的主要原因[8-10]。进一步分析发现心衰时Nox4、Nox2及Nox2亚基mRNA水平无明显变化，其活性的增加可能与Nox2亚基p47phox由胞浆向胞膜转移增加引起[9-10]。同时，研究还发现Nox活性的增加与引起心衰的病因无关，在扩张型心肌病和缺血性心肌病患者心肌中，Nox活性相似[11]。 　　心肌肥厚是心力衰竭过程中重要的病理生理改变。研究发现，Nox2活性在血管紧张素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）引起的小鼠心肌肥厚模型中增高，敲除Nox2可以降低AngⅡ诱导的左室肥厚程度，同时心肌肥厚标志物如ANP、β-MHC等水平下降[12]。敲除Nox2的活性调节分子Rac1得到类似的结果[13]，提示Nox2在AngⅡ诱导的心肌肥厚中起重要作用。Nox2发挥作用的机制可能与ERK1/2、AKT、ASK1/NF-κB活性的改变有关[13-15]。随着研究的深入，研究者发现在主动脉缩窄术诱导的心肌肥厚模型中，敲除Nox2的小鼠和野生型小鼠出现同等程度的心肌肥厚[16]，提示Nox的功能可能具有亚型特异性，Nox2仅在AngⅡ诱导的心肌肥厚中起作用，而并不参与压力负荷诱导的心肌肥厚。在Nox2敲除小鼠中，压力负荷可引起Nox4水平代偿性的增高[16]，这可能是Nox2在压力负荷模型中不起作用的原因之一。 　　Nox4在压力负荷心肌肥厚模型中起何种作用，结论尚不统一。有学者发现Nox4敲除小鼠在压力负荷模型中出现更严重的左室肥厚和左室收缩功能障碍，伴有心室的扩张，而过表达Nox4出现相反的心脏表型，说明Nox4在心肌肥厚时起保护作用[17]。缺氧诱导因子Hif1α的上调可能参与了Nox4对压力负荷模型的保护作用，但Nox4通过何种途径上调Hif1α尚需进一步研究[17]。而Sadoshima实验室的研究却得出相反的结论，即Nox4在压力负荷诱导的心肌肥厚模型中起损害作用[8]。两个研究得出不同结论的原因尚不清楚，