胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策答题.ppt

* 胰岛素抵抗的分子机制及 药物治疗对策 The Molecular Mechanism and Pharmacotherapy Strategies of Insulin Resistance 北京大学第一临床学院 钱荣立 胰岛素抵抗(Insulin Resistance, IR)的定义 IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态 IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害 IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/Metabolic Syndrome, MS)中起核心作用 改善IR是治疗2型糖尿病的关键 Insulin resistance Target Hypertension Dyslipidemia Impaired glucose tolerance Type 2 diabetes Coronary heart disease IR的分子机制： 与INS作用的分子机制密切相关 INS作用的分子机制基本包含3方面： (I) INS的信号分子(Signalling Molecules): 代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移 和选择 图2: INS作用机制分解图-1 LAR PC-1 PKC TNF-a Shc GRB2 IRS-1 IRS-2 PI3-K Sos Ras Raf-1K MAPKK S 6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT-4 Glycogen synthase Transcription factors 图3: INS作用机制分解图-2 LAR PC-1 PKC TNF-a Shc GRB2 IRS-1 IRS-2 PI3-K Sos Ras Raf-1K MAPKK S 6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT-4 Glycogen synthase Transcription factors (II) INS抑制分子(Inhibitor Molecules): 能抑制INS信号的分子如TNF-a, PC-1, PKC等 TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR: 脂肪细胞分化? INS刺激葡萄糖转运? GLUT-4和PPAR?表达? PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性 图4: INS作用机制分解图-3 LAR PC-1 PKC TNF-a Shc GRB2 IRS-1 IRS-2 PI3-K Sos Ras Raf-1K MAPKK S 6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT-4 Glycogen synthase Transcription factors (III) INS效应分子(Effect Molecules): 代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等 图5: INS作用机制全图 LAR PC-1 PKC TNF-a Shc GRB2 IRS-1 IRS-2 PI3-K Sos Ras Raf-1K MAPKK S 6K MAPK IR Rad Insulin Glucose GLUT-4 Glycogen synthase Transcription factors 以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IR IR的药物治疗研究 已用于临床的两类药 双胍类－二甲双胍(Metformin) 50年代老药：降糖、降脂作用 90年代发现其非激素依赖性INS样作用： 受体后信号传导GLUTs； 改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢 PPAR?激动剂－Thiazolidinediones(TZDs): 80年代后陆续研制的TZDs 表1 1982 1988 1990 1990 1994 1995 Ciglitazone Troglitazone Pioglitazone (Actos) Englitazone Rosiglitazone (Avandia) Darglitazone Takeda, Japan Sankyo/Parke Davis/Glaxo Takeda-Lilly Pfizer, USA SmithKline- Beecham Pfizer, USA ADD-3878 CS-045 ADD-4833 CP-6872 BRL 49653 CP-86325 中止 1997 (FDA) (2000停用*) 1999 (FDA) 中止 1999 (FDA) II-III临床 年代