大环内酯类药物及其合理应用.pptVIP

主要内容 1.大环内酯类药物的发展历史 2.大环内酯类药物的理化性质和药理作用 3.大环内酯类代表药物及其临床应用 4.总结 （一）大环内酯类药物的发展历史 第一个发现的大环内酯类抗生素是红霉素自1952年在美国使用。其对革兰氏阳性球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。 但是，红霉素有几方面的重要缺陷，如吸收不规则，在胃酸中不稳定，消除半衰期短，胃肠道刺激及抗菌谱较窄，对流感嗜血杆菌明显地无抗菌活性. ?其他大环内酯类与红霉素有交叉耐药，因其敏感菌的百分率仅比红霉素稍高，由于生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见限制其在临床应用。 自20世纪70年代起，发展了16元大环内酯类药，如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。 到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质上才有明显改进。早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺激，但新的化合物与红霉素无明显不同。 20世纪90年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要药物。 大环内酯类药物的市场地位 国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素 约占抗感染药物市场50%市场份额 、氟喹诺酮类 约占抗感染药物市场15%市场份额 、半合成青霉素类 约占抗感染药物市场13%市场份额 以及大环内酯类抗生素 约占抗感染药物市场5%市场份额 。 虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，大环内酯类抗生素未来前景依然看好。 （二）大环内酯类药物的理化性质和药理作用 由链霉素产生的一类弱碱性抗生素。 分子中含有一个内酯环的十四元、十五元或十六元大环结构 这类抗生素具有一些共同的化学特点，一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐，其盐易溶于水。其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。 药理作用机制 大环内酯与细菌的50S核糖体亚基进行可逆结合,阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移 。 大环内酯类药物的分类 （一）按化学结构分类 14元环：红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素。 15元环：阿奇霉素 16元环：柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星、罗他霉素等。 （二）按来源和药代动力学特点： 第一代：天然品种 红霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等。 第二代：半合成品种，对红霉素大环内酯环加以改造的衍生物 阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素、罗他霉素等。 第三代：新开发的大环内酯类 酮内酯 Ketolides ：如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯）等。 第一代大环内酯类抗生素特点： 对革兰阳性菌抗菌作用强，对许多致病菌如军团菌、弯曲杆菌、支原体和衣原体等有较强的活性。 治疗院外获得性呼吸道感染，皮肤软组织感染等。 难溶于水，对胃酸不稳定，生物利用度低，口服剂量较大，以至消化道不良反应多，病人难以耐受，抗菌谱较窄，且具有诱导耐药性产生的缺点。 第二代大环内酯类抗生素特点: 抗菌谱与红霉素相仿, 增强了对流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰阴性菌的作用，加强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、衣原体、分支杆菌和弓浆虫等病原体的作用. 对葡萄球菌的抗菌活性与红霉素相仿,某些品种作用略强于红霉素，对诱导产生的某些耐红霉素菌株亦有抗菌作用. 因为抗菌谱相仿，本类药物的适应证与第一代基本相同. 第三代大环内酯类抗生素特点： 抑制耐药菌,无诱导耐药性. 酸条件下较好的稳定性. 抗菌活性明显增强. 抗菌谱 对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性. 对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性. 对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用. 通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药. 耐药机制 　1．产生灭活酶 包括酯酶 esterase 、磷酸化酶 phosphorylase 、甲基化酶 methylase 、葡萄糖酶 glycosidase 、乙酰转移酶 acetyltransferase 和核苷转移酶 nucleotidyltransferase ，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活。 　2．靶位的结构改变 细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因