药品杂质解决方案资料.pptVIP

小结 * 例1.二乙胺残留限度的确定 举例1：二乙胺残留限度的确定。 CAS No.：109-89-7 美国国家毒理学纲要，/?objectid=D16D6C59-F1F6-975E-7D23D1519B8CD7A5 TR566 Toxicology and Carcinogenesis Studies of Diethylamine (CAS No. 109-89-7) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Inhalation studies) * * 例1.二乙胺残留限度的确定 178页，工程浩大，内容详实，感谢万恶的美帝。 没必要全部看懂，只需确定几个重要的参数: 1、试验动物的种属：小鼠，F1=12。 2、试验时间：2年，小鼠的整个生命周期，F3=1 （短、中、长。试验时间越长，越具有代表性，优选其数据。） 3、产生的病变的具体情况：呼吸道病变，未有致癌性的证据。不是很严重的毒性，F4=1 4、产生病变的最低浓度LOEL：吸入试验，16ppm（注意理想气体方程转换） 5、小鼠的接触时间（用于计算接触总量）：每天6小时，每周5天。 6、其他：F2=10，F5=1（产生反应的量以确定），体重调整50kg。 * 例1.二乙胺残留限度的确定 * 例1.二乙胺残留限度的确定 * 例1.二乙胺残留限度的确定 * 例1.二乙胺残留限度的确定 * 例2.三苯基膦残留限度的确定 三苯基膦：CDE共性问题解答，新药，第十一个问题。 * 青蛙 QQL/O/G/O 青蛙 QQ药品杂质解决方案 * 目 录 杂 质 的 定 义 杂 质 的 分 类 不同种类杂质限度的确定 1 2 3 不同种类杂质限度的确定 4 杂质分析方法的选择 4 方法学验证注意的几个要点 5 * 杂质的定义 ICH Q3A（R2）：新原料药中的杂质 Impurity: Any component of the new drug substance that is not the chemical entity defined as the new drug substance 杂质：不属于新原料的化学实体的任何新原料中的成分 （除原料药结构式成分之外的其他所有成分） * ICH简介 ICH网址： / 四大块： Quality Guidelines（质量） Safety Guidelines（安全） Efficacy Guidelines（有效） Multidisciplinary Guidelines （多学科，除了上述三类） * ICH简介 M4：CTD M7：基因毒性杂质 M8：eCTD Q1D: 稳定性试验的括号法和矩阵法 Q1E：稳定性数据的评价 推荐：《ICH质量管理文件汇编》 SFDA药品认证管理中心 2010年出版，只到Q10，有错误的地方。但是一些翻译比较符合中国药品注册语法习惯，也可以作为英文不好的对比参考。平时还是多关注ICH网站。 * 与杂质直接相关的ICH文件 Q3A（R2）：新原料药中的杂质 Q3B（R2）：新药制剂中的杂质 Q3C（R5）：残留溶剂 Q3D: 元素杂质（2013.7.26。目前还是讨论稿，但是可 以参考，因为比较容易判断，本次不讲） M7： 基因毒性杂质（2013.2.6） * 杂质的分类 Q3A： 有机杂质：起始物料、副产物、中间体、降解产物、试 剂（如：N-甲基吗啉)、配位体（如：EDTA）、 催化剂。 无机杂质：试剂、配位体、催化剂；重金属或其他残留金属 ；无机盐；其他物质（如过滤介质、活性炭） 残留溶剂：反应中使用的，API降解（酯水解得羧酸和醇）等。关注二类、三类溶剂中一类溶剂的残留。 M7： 基因毒性杂质 * 杂质的分类（续） 其他： 外源性污染物：微生物，内毒素等。 多晶型：晶型杂质。 对映异构体。 总结：质量标准中检查项基本都与杂质相关 * 讨论 * FDA规定铅、砷、汞、镉必检——理由是这些元素污染无处不在，但是暂缓执行。反对理由之一可以用GMP来控制。 ICH Q4D 把上述元素定义为1类元素，即使不使用也需要进行风险评估；同样的钒、钼、硒、钴2A类的同样也是不使用也要风险评估。ICH的要求更严格，静等正式稿出台