药物代谢动力学数学建模资料.ppt

第三节 药物代谢动力学 定量研究机体对药物处置动态变化规律 概括生物体样本药量与时间的函数关系，建立数学模型，用数学语言描述药物体内过程的动态规律。 一、房室模型 药物的体内过程是随时间推移而变化的动态过程。线性乳突模型把机体视为一个系统，根据药物的体内过程和分布速度差异，将机体划分为若干房室（compartment）。 1.单室模型 药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后消除。可以把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”。 2.双室模型 药物进入体内后，能迅速进入机体的某些部位，对另一些部位，需要一段时间才能完成分布。 中央室：血液及血流丰富能够瞬时分布的组织、器官（心、肝、脾、肺、肾） 周边室：血液供应少、药物分布缓慢的组织、器官（骨骼、脂肪、肌肉） 二、细胞膜的结构与药物的转运 细胞膜主要由类脂（磷脂为主）和蛋白质组成 分子结构的模式，——“液态镶嵌模型”。 生物膜是可塑的、流动的、嵌有蛋白质的类脂双层分子的膜状结构。 药物的转运：药物跨过生物膜的运动。 以被动转运为主。 被动转运：药物从细胞膜高浓度一侧向低浓度一侧的顺浓度差转运。 特点：不耗能，没有饱和限速，不受其他转运物质的竞争性制约。膜两侧只要存在浓度差，转运就不会停止。 被动转运分为简单扩散、滤过和易化扩散。 pH和pKa决定药物分子解离多少 不同药物的pKa不同，在同一体液条件下解离度不同，进入靶细胞的量不同，效应强度也不同 三、药代动力学 的速率过程 溶解的药物以被动转运的方式吸收 吸入给药因肺泡表面积大，吸收迅速 炎症时膜的通透性↑，极性较大的药物也易通过 五、药物的分布 定义：药物吸收后通过血液循环到达机体各个部位和组织器官的过程。 有选择性，分布不均一，处于动态平衡。 药物血浓度与效应正相关 Vd大小取决于： 药物理化性质（pKa等） 在组织中的分配系数 与血浆蛋白或组织蛋白结合率 Vd意义——推测药物在体内的分布范围 70kg的人体，总含水量为40～46L， 血浆3L 40～46L 细胞外液13～16L 细胞内液25～28L Vd 5L，基本分布在血液； Vd 10～20L，主要分布在细胞外液； Vd 40L，主要分布在细胞内、外液； Vd 100～200L，大量分布或贮存在组织内或某些器官中 延髓催吐化学感受区 血-脑脊液屏 下丘脑 障薄弱 易受药物影响，药物的不良反应（恶心、呕吐）与此有关 六、药物的消除 消除 代谢（生物转化） 排泄 微粒体酶系 催化药物代谢酶系 非微粒体酶系 肠道菌丛酶系统 微粒体酶系以肝最重要， 药物代谢主要经肝微粒体酶催化完成 （肝药酶） 清除率（Cl） 器官消除速率： 当器官血流灌注恒定时，药物进入和离开该器官的速率之差。即单位时间消除的药量。 消除速率 Q（CA-CV） Q：血流速度； CA：动脉血药浓度； CV：静脉血药浓度 器官摄取率（E）：表示血流灌注恒定时，该器官对某药消除的效率 E Q（CA-CV）/QCA 如果CA CV，则E 0，说明该器官不能清除某药； 如果CV趋近于0，E接近1，说明该器官对某药全部清除 器官清除率：某器官在单位时间内能将多少体积血浆中的药物全部消除，即对药物消除的能力。 等于器官摄取率与血流速度之积。 Cl E·Q Q CA-CV / CA 消除速率 全身清除率（Cls）：全身各器官清除率之和 Cls Cl肝+Cl肾+Cl其他 Cls等于全身消除速率（dX/dt）与血药浓度（Ct）的比值 对时间t从0至∞积分得 Cls X0 /AUC X：静脉推注的剂量；AUC：血药浓度-时间曲线下面积 一室模型： AUC0→∞ C0 /κ，C0 X0 /Vd Cls X0 /AUC Vd·κ 肝清除率（ClH）：表示肝消除的能力，等于肝摄取率（EH ）与肝血流速度（QH ）之积 ClH QH · EH 肝内在清除率：表示酶系统参与下药物的肝代谢率。提高肝药酶活性可增加肝内在清除率 肝内在清除率、肝摄取率、肝清除率的关系 内在清除率低的药物，增加肝药酶活性，即内在清除率、肝摄取率、肝清除率几乎按比例↑ ； 内在清除率高的药物，增加肝药酶活性，内在清除率↑ ，肝摄取率、肝清除率无明显增加 肝摄取率、肝清除率与肝血流的关系 低摄取率的药物（ 0.3）：肝血流↑，肝清除率增加不明显 高摄取率的药物（ 0.7）：肝血流↑，肝清除率明显增加 高摄取率的药物（利多卡因、普奈洛尔、吗啡），肝清除率主要受肝血流的影响，受肝药酶活性影响不明显，清除依赖于血流的灌注（血流限速型） 低摄取率的药物（苯妥英、地西泮、华法林、洋地黄毒苷、奎尼丁），肝清除率受肝血流的影响小，受肝药酶活性影响大，随