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2型糖尿病遗传流行病学研究进展 　　摘 要：2型糖尿病是糖尿病的主要类型，随着患病率的逐年升高，已成为严重危害人类健康的慢性疾病。2型糖尿病的发生与人们的生活行为方式改变有关，也与遗传因素及其相互作用有关。研究者们尝试用多种策略寻找与2型糖尿病关联的基因，期望为理解2型糖尿病的发病机制以及制订有效地预防控制措施提供新的线索。 　　关键词：2型糖尿病 遗传流行病学 研究进展 关联研究 　　中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2016）03（a）-0149-04 　　2型糖尿病是以高血糖和脂代谢异常为特征的慢性代谢性疾病，其患病率持续上升，已成为严重威胁人类健康的疾病之一[1]。病因学研究认为2型糖尿病是遗传因素和环境因素共同参与和相互作用导致的复杂疾病[2]。近年来国内外学者进行了大量的遗传流行病学研究，希望找到2型糖尿病的易感基因，以更好地理解其遗传学基础和发病机制。研究者采用了连锁分析、候选基因关联分析、全基因组关联分析和基于通路的分析等研究策略和方法，定位和识别大量与2型糖尿病关联的基因区域及位点，现综述如以下几点。 　　1 连锁分析 　　连锁分析是较早用于定位2型糖尿病易感基因的方法。目前，已在20多个种族人群中进行全基因组扫描及微卫星标记与2型糖尿病的连锁分析[3]，结果显示2型糖尿病的易感位点位于多条染色体上，并且在多个人群中得到验证（见表1）。 　　运用全基因组连锁分析虽然发现了一些可能与2型糖尿病相关的易感区域，但这些连锁区域通常较大，可能包含很多个基因，进一步定位2型糖尿病的易感基因还存在一定的困难[3-4]。另外，连锁分析对由多个微效基因和环境因素共同作用所致的复杂疾病或性状的研究效能较低。（如表1） 　　2 候选基因关联研究 　　候选基因关联研究是根据某些间接线索（如：连锁分析的结果或者基因表达产物的功能信息等）选定一个或几个候选基因，借助于直接测序或等位基因特异性扩增等实验方法，通过在病例和对照中比较候选基因序列差异，来确定这些候选基因与患病状态或数量性状间是否存在关联。候选基因关联研究的“关联”有两层含义：第一，变异序列即为致病基因序列；第二，变异序列并非致病基因序列，而只是与真正致病变异序列存在着连锁不平衡关系。 　　候选基因关联研究是连锁分析的有益补充，可以在连锁分析定位了易感基因的染色体区域后，进一步采用关联研究对疾病易感区域进行精确定位。除了基于连锁区域的候选基因，即位置候选基因，还有功能候选基因和表达候选基因[5]。功能候选基因的选择基于表型和基因潜在功能的先验知识，这些知识可能来源于临床观察、已知的疾病有关过程的研究、疾病动物模型及遗传药理学研究等。胰岛素抵抗和β细胞功能障碍是2型糖尿病的重要病理生理改变，因此，所有与这两个进程有关的基因都可以作为2型糖尿病的候选基因。而表达候选基因即应用基因芯片发现的差异表达基因。自从20多年前第一篇胰岛素基因与2型糖尿病的关联研究发表以来，与胰腺发育的分子机制、胰岛素信号转导和胰岛素分泌等有关的2型糖尿病的候选基因明显增多，已报道的部分候选基因关联分析结果见表2。小型的候选基因关联研究的结果可重复性较差，仅PPARG和KCNJ11得到较好的重复[3，6]。 　　3 全基因组关联研究（Genome-wide association study， GWAS） 　　人类基因组计划和国际人类基因组单体型图计划的完成以及高通量基因分型技术的迅猛发展，使基于单核苷酸多态性（SNP）的全基因组关联研究成为可能[7]，它以人类基因组中数以百万计的SNP为标记进行病例-对照关联分析，以期发现与复杂疾病相关的遗传变异[8-9]。与连锁分析相比，全基因组关联分析更适合挖掘中等效应的遗传变异；与候选基因关联研究相比，基因可以是“未知”的，不需要在研究之前构造任何假设，研究更加全面，更容易发现新的易感基因。 　　自2007年Sladek等[10]在Nature上发表第一篇关于2型糖尿病的全基因组关联分析以来，在不同种族、不同人群中开展的2型糖尿病全基因组关联分析有32项（截至2013年3月，包括meta分析）[11]，报道的关联位点139个，被不同研究验证的60多个，阳性位点对应的基因约108个，其中被不同研究验证的有CDKAL1、CDKN2A、CDKN2B、FTO、HHEX、HMG20A、IGF2BP2、KCNJ11、KCNQ1、PPARG、SLC30A8、TCF7L2等。 　　2型糖尿病易感基因位点的迅速增加为更好地理解2型糖尿病的遗传多基因基础提供了帮助，但这些遗传变异还不足以全面系统地阐释2型糖尿病的遗传机制，它们仅能解释一小部分遗传度[12-13]，存在着严重的“遗失遗传度”现象。这可能与全基因组关