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转铁蛋白受体的结构及功能 　　【摘 要】人体细胞的正常代谢需要铁，其中转铁蛋白受体（TfR）参与铁的吸收和调节。TfR在所有细胞都呈低表达，在增殖活跃的细胞高表达。与正常组织相比，肿瘤组织TfR的表达显著增高，因此，TfR成为肿瘤靶向治疗的研究热点。 　　【关键词】转铁蛋白受体；结构；功能 　　0 前言 　　铁是人体细胞进行代谢不可缺少的重要元素，在运送氧、传递电子、DNA合成等过程中起着非常重要的作用。细胞内铁的转运主要通过转铁蛋白（Tf）和转铁蛋白受体（TfR）来进行调控。由于转铁蛋白受体在所有细胞都呈低表达，而在增殖活跃的细胞如肿瘤细胞高表达，使得转铁蛋白受体在临床和药物转运上得到越来越广泛的研究。本文主要对转铁蛋白受体的结构及功能进行综述。 　　1 转铁蛋白受体的结构 　　转铁蛋白受体是由两个大小约为90KDa的亚单位通过两条二硫键交联而成的一种II型跨膜糖蛋白[1]。每个亚单位包括一个胞外C端区域，一个单跨膜区域和一个N端区域。C端区域也称外功能区，又分为蛋白酶样区、顶区和螺旋区[2]，其中包含Tf的结合位点。TfR对不同的Tf均有较高的亲和力。科学家通过X线晶体衍射发现Tf通过其C片段和N片段与TfR的螺旋区和蛋白酶样区相互作用从而导致Tf和TfR的结合。此外，Tf与铁结合的饱和度对Tf识别TfR也有明显影响[3]。TfR共有两个家族成员，分别是TfR1和TfR2。与TfR1不同，TfR2没有铁反应元件，其表达不受胞内铁水平的调节，而且对Tf的亲和力很低，起作用还不是很清楚，可能与调节和维持铁在内环境的稳定有关[4]。 　　2 转铁蛋白受体的表达 　　TfR在机体的所有细胞中低表达，在增殖活跃的细胞高表达。尤其是肿瘤细胞，由于肿瘤细胞中铁代谢发生了很多改变，导致TfR表达显著增高，尤其是TfR1的表达增高。肿瘤细胞为更加快速的摄取铁因此高表达TfR1，其高表达与肿瘤细胞快速增殖相关。体外实验研究发现使用抗TfR1单克隆抗体可有效抑制血液系统恶性肿瘤细胞增殖[5]。研究证实在人类B淋巴细胞中TfR1是可诱导的癌基因c-myc位于下游区的重要靶位。Lepelletier等人研究发现，非霍奇金淋巴瘤中5例弥漫性大B细胞淋巴瘤全部高度表达TfR1，而滤泡性淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤则低表达TfR1。在对脑肿瘤及正常脑组织TfR1表达研究中发现，TfR1mRNA在海马和延髓中表达最高，在丘脑、皮质及和小脑中的表达明显降低。TfR1在脑肿瘤组织中表达显著增高，其增高程度与肿瘤的恶性程度呈正相关[6]。此外，TfR1在前体红细胞，胎盘和肝脏中高表达[7]。值得注意的是TfR在脑的毛细血管[8]，小肠的上皮细胞，肺泡Ⅱ型上皮细胞和肿瘤组织可检测到。由于TfR在大量肿瘤组织中高表达，因此TfR成为肿瘤靶向治疗的研究热点。 　　TfR2在正常细胞不表达，但某些肿瘤细胞中有表达，例如结肠癌、卵巢癌、恶性胶质瘤细胞株中等；而在白血病及黑色素瘤细胞株中的少见表达则。大量研究结果显示，在不同的肿瘤组织中TfR2表达存在差异，这些分子机制有待进 一步研究。 　　3 转铁蛋白受体的功能 　　转铁蛋白受体的功能是通过与转铁蛋白的相互作用介导铁的吸收。生理pH下，转铁蛋白受体与带两个铁离子的转铁蛋白亲和力最高，与带一个铁离子的亲和力次之，与不带铁离子的亲和力最小[9]。 　　TfR除了参与铁的吸收外，还在细胞生长和增殖中发挥作用。最新研究证实TfR还具有免疫调节的功能。研究显示TfR高表达于IgA肾病的患者肾小球系膜细胞和系膜细胞，提示TfR在该疾病的发病机制中起到重要作用[10]。此外，TfR参与了T细胞的激活过程，为T细胞的激活提供了必需的第二刺激信号。实验数据显示，鼠单克隆TfRIgG抗体C2F2可选择性抑制IL-1依赖的T细胞激活，但是不能阻断IL-2诱导的T细胞激活作用。研究报道一种鼠抗人单克隆TfRIgG1抗体在蛋白激酶C激活剂存在的情况下可以诱导T细胞的增殖。综上所述，TfR具有选择性活化T细胞的作用，但是其具体机制不详。 　　目前关于TfR功能研究较多的是其可作为药物运输工具用于靶向治疗。TfR能作为一种有效的靶向运输工具，将具有治疗作用的因子靶向所选择的组织。TfR药物靶向策略主要是将一种抗肿瘤的物质和TfR识别的抗体（或Tf）偶联，使药物能靶向进入到高表达TfR的肿瘤组织[11]。由于TfR高表达于许多肿瘤细胞，且其表达量较正常组织高出许多倍。通过这种受体介导的内吞作用使TfR成为肿瘤治疗的新靶点。很多抗肿瘤药物可以利用各种方式与之发生偶联，例如处于研究中的顺铂、甲氨蝶呤、蓖麻毒素A、阿霉素、正定霉素等，都显示出较好的效果。通过这种方法，既可以减少抗肿瘤药物对正常组织的毒副作用，同时还可以使药物靶