13.药物遗传学2-13课件.pptVIP

药物遗传学（pharmacogenetics）:又称药理遗传学，是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科。主要研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，特别是遗传因素引起的异常药物反应。 Contents 药物的代谢过程： 药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 分布 与靶细胞（受体）相互结合 生物转化（降解、解毒---） 一系列酶促反应 排泄 案例13-1 患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约为70分钟。 患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约为200分钟。 （一）异烟肼代谢 快灭活者（rapid inactivator）：口服异烟肼后，药物可被较快灭活，血浆半衰期为45～110分钟。 慢灭活者（slow inactivator）：口服异烟肼后，药物灭活缓慢，可在血中维持较长时间的高浓度水平，血浆半衰期为2～4.5小时。 NAT1：870bp可读框，编码蛋白质分子量为33kD，负责某些芳基胺药物的N－乙酰化； NAT2：870bp可读框，编码蛋白质分子量为31kD，负责异烟肼等药物灭活，有多态性。NAT2基因的错义突变可使其基因产物——肝脏N－乙酰基转移酶不稳定活性降低。 NATP: 假基因 野生型等位基因（R）：NAT2*4 异烟肼乙酰化灭活快慢的临床效应 快灭活者：由于其异烟肼血浆浓度较低，所以痰菌消失慢，且易出现耐异烟肼菌株。 慢灭活者：疗效好。 N－乙酰基转移酶 异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种族存在较大差异。 慢代谢者： 埃及人：83% 白种人：49%～68% 黄种人：5%～20% 爱斯基摩人：5% 异烟肼代谢 案例13-2 患者王某，女，39岁，以“右附件区占位”入院。入院后在全麻下行腹腔镜右输卵管切除、盆腔粘连分离术。用常规剂量咪达唑仑，芬太尼，异丙酚，琥珀酰胆碱全麻诱导，气管插管后机械通气，安氟醚维持麻醉，阿曲库胺维持肌松。手术顺利。但术后25min患者呼吸幅度仍小，意识未清醒。近lh，患者清醒，呼之睁眼，握力、垂头试验 一 ，静脉注射新斯的明1mg，10min左右无好转。经过重新机械通气等处理，患者在术后180min方逐步恢复肌力，能高抬手臂，张口等，呼吸频率达17次／min。术后测得患者丁酰胆碱酯酶活性0.27kU／L 正常值4.9kU／L～11.9kU／L 。 临床诊断：患者为琥珀酰胆碱敏感性。 （二） 琥珀酰胆碱敏感性 （二） 琥珀酰胆碱敏感性 （二） 琥珀酰胆碱敏感性 BCHE：3q26.1 – 3q26.2 遗传方式:常染色体隐性遗传（AR） 案例14-3 患者陈某，女，30岁，因“中期妊娠子宫破裂”急诊入院。采取气管插管静脉复合全麻下行全子宫切除术。以常规剂量芬太尼、依托咪酯、琥珀酰胆碱诱导麻醉，但气管插管较困难。插管后药物维持麻醉并开始手术。随后发现患者心动过速，血压升高超过正常值。开腹腹肌较紧张，至手术完成准备关腹时，患者腹肌已呈明显紧张状态，关腹困难，因此给予琥珀酰胆碱等松驰骨骼肌。随后，患者心跳升高至170～190次／分，体温骤升至42.3℃ ，全身皮肤显著红热，PCO2 增高，呼吸深快，BP 180～170／110～100mmHg，并见全身骨骼肌强直，呈角弓反张状。 临床诊断：恶性高热。 （一）恶性高热 恶性高热（malignant hyperthermia, MH）：主要是由使用全身性吸入麻醉剂（氟烷、乙醚、氧化亚氮等）或肌肉松驰剂（琥珀酰胆碱等）所触发的骨骼肌异常高代谢状态，是麻醉时发生的一种并发症。 临床表现：全身肌肉痉挛、体温骤然升高（可达42℃以上）、心动过速、氧耗量急速增加、二氧化碳大量生成、产生呼吸性和代谢性酸中毒、高钾血症、低钙血症等症状。 恶性高热是最早发现的由受体缺陷引起的药物反应异常性疾病。 遗传方式：AD（不完全显性，具遗传异质性）。 病因：雷诺定（ryanodine）受体基因（RYR1）突变。 RYR1基因的产物是一种Ca2+释放通道蛋白——ryanodine受体，该受体的功能是接受信号释放Ca2+，同时也作为骨骼肌肌浆网和T小管的桥梁结构。 RYR1基因：19q13.1-q13.2 基因突变 Ca2+释放通道蛋白（ryanodine受体）失活 Ca2+过量释放 肌浆内Ca2+急剧增高 肌肉收缩 恶性高热的分布遍及全世界。国