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10管理毒理学汇编
在模型中,群体中的反应率为特定概率分布函数中的变量,可用累计剂量-反应函数来模拟,由此确定剂量-反应曲线的形式。这类模型包括概率单位模型(probit model)、Logistic模型和Weibull模型。其中概率单位模型对毒理学试验资料的拟合程度相对较差,故估测的危险度保守性最低。 (2)机制模型(mechanistic models) 一次打击模型(one-hit model) 假定靶细胞在一定时间内只要受到一次生物学有效剂量的打击后,即可经由恶性转化和克隆扩增而发生癌变,其估测的危险度保守性最高。 多次打击模型 (multi-hit model) 假设靶细胞需要经过多次的生物学有效剂量打击后才能诱发癌变。 线性多阶段模型 (linear multi-stage model) 假设癌变效应的发生是多个不同的生物学事件作用的结果,即靶细胞必须经过突变、引发、转化、进展等一系列有序的多阶段的变化才能形成肿瘤。 致癌强度指数(carcinogenic potency index)指实验动物或人终生接触剂量为1mg/(kg·d)致癌物时的终生超额危险度。 (3)以生理学为基础的毒物动力学模型(physiologically based toxicokinetic model, PB-TK) 考虑接触剂量,使用实验动物与人的器官血流量与组织容积等生理学参数、化学毒物在不同组织脏器中的分配系数以及与化学毒物体内生物转化过程有关的代谢参数等资料,计算靶剂量及代谢活化产物的数量,找出它们与致癌效应、肿瘤发生率等损害作用之间的关系,并提出有关毒作用机制方面的假设,从而为危险度评价提供了较多的科学依据。 (4)以生物学为基础的剂量-反应模型(biologically based dose-response model,BBDR) 把细胞的某些生物学特征,如细胞周期动力学、细胞的生成和死亡率、细胞的克隆扩增、代谢酶的活性、受体结合水平等参数结合于机制模型中,使之替代原有模型中的缺省值和计算机求出的模拟值,以求更准确地反映特定肿瘤形成过程中的生物学变化。 确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征,为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害,则危险度评价可不再继续进行。 (三)接触评定 (exposure assessment) 接触评定涉及环境有害物质与接触人群两方面的研究。 对于待评物质,要弄清它的来源、在环境中存在的总量以及在不同介质中的分布、转运、转化的情况和消长规律; 对于接触人群,要掌握人数、构成、范围等资料,特别注意抽样的代表性问题。 通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断,估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率(即危险度)的估计值,并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题,为政府管理机构决策提供科学依据。 (四)危险度特征分析 (risk characterization) 1.有阈值化学毒物的危险度特征分析 (1)估计接触剂量达到危险水平的人数 一般以RfD为衡量标准。接触剂量如大于RfD者,可认为出现危险的可能性较大,由此求出达到危险水平的总人数。 (2)高危人群总接触量估计值(estimated exposure dose, EED) EED为来自各条途径的化学物质的总接触量。如EED小于或等于RfD,出现危险的可能性小,反之则大。 (3)接触界限值 (margin of exposure,MOE) MOE = NOAEL或LOAEL/EED 用MOE与推导RfD的UFs与MF之乘积比较,如MOE大于或等于该乘积,说明出现危险的可能性小;反之,可能性大。 (4)用危险度估计值表示 即根据RfD和EED计算接触人群的终生危险度。 R = (EED/RfD) ? 10-6 R为发生某种健康危害的终生危险度。 10-6为与RfD对应的可接受危险度水平。 2.无阈值化学毒物的危险度特征分析 主要指致癌物的危险度特征分析,包括计算超额危险度(excess risk)和超额病例数(number of excess cases)两部分内容。 (1)计算终生(以70岁计)超额危险度R R = 1-exp[-(q1? (人)? D)] R = 1-exp[-(Q ? D)] R为因接触致癌物而生癌的终生概率(数值为0-1)。 D为个体日均接触剂量率,单位为mg/(kg·d)。 当q1? (人)? D的值小于0.01时,上面公式可简化
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