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便秘药物治疗 上 辛学知　山东省千佛山医院肛肠科主任医师，教授，硕士生导师 随着社会人口老龄化的趋势，饮食结构的改变以及精神心理和社会因素的影响，便秘尤其是顽固性便秘已经成为一个社会问题，严重影响着患者的生活质量，引起了国内外医学界的关注。 2012年9月6～8日在意大利召开的神经胃肠病学与自动力会议上，便秘治疗药物的选择成为讨论热点。便秘已成为影响现代生活质量的重要因素之一，特别是老年人便秘是一个严重的健康问题。北京、西安等地区流行病学调查显示，慢性便秘发病率为6.07％～9.18％,便秘与结肠癌、心、脑血管疾病和老年性痴呆等发生有关。笔者就会议讨论的几种新型慢性便秘治疗药物简介如下。 一、新型促动力和促分泌制剂 琥珀酸普芦卡必利片为高选择性5-HT4受体激动剂，具有较强的促肠动力作用。对于既往使用轻泻剂无法充分缓解症状的患者，可能更为适用。同时，普芦卡必利对5-HT4受体的高选择性，使其在临床拟用剂量下几乎不会通过作用与5-HT4之外的其他受体而产生相关不良事件 AEs 或不良反应。这使普芦卡必利有别于其他5-HT4受体激动剂如替加色罗和西沙必利，后两者对其他受体/通道如5-HT1,2（替加色罗）和5-HT2/hERG通道（西沙必利）的亲和力与它们对5-HT4受体的亲和力大致相同。由此，从作用机制角度，本品有可能为慢性便秘提供较现有治疗更为有效和安全的手段。 在欧盟申请慢性便秘适应症有多个临床试验的支持，三项关键的确证性临床试验结果一致显示，在有20年便秘史，轻泻剂治疗无法充分缓解症状，导入期平均每周SCBM≤0.5次的患者人群中，本品2mg,每日一次治疗，可有效改善排便频率（12周治疗期间排便达正常 每周≥3次SCBM 的患者比例，试验组和安慰组分别约为24％和10％）、排便症状（硬度、排便用力程度）和生活质量而使这些患者受益。潜在危险主要为恶心、腹泻和头痛。这些症状多数见于治疗第一天，为暂时性的，轻度到中度。3项特殊心血管安全性研究 2项在健康志愿者中进行,1项在虚弱的老年群体中进行 的结果均表明,无证据显示心悸伴随着更显著的心血管AE。全面的致QT/QTc。间期延长研究、对三分之二的Ⅱ/Ⅲ期双盲研究过程中进行的ECG评价、和广泛检索数据库后得到的全部病例的详细分析中均未检测到QT间期异常的信号。针对老年患者的药代和关键临床试验老年亚组结果支持本品1mg,每日一次治疗的有效性,故推荐老年患者的每日有效剂量为1mg。 琥珀酸普芦卡必利片在中国进行了单次给药和多次给药的药代动力学试验和以中国人群为主要亚组的国际多中心研究。试验结果显示:有效性方面,在患有严重便秘,平均每周仅1.1次自发排便,大约60%患者超过10年便秘病史,且几乎有50%的受试者报告之前使用轻泻剂和灌肠剂不能充分缓解便秘症状的18～65岁的慢性便秘患者中,普芦卡必利组每日一次,每次2mg治疗,在整个12周双盲期内平均每周 3次SCBM的受试者 应答者 的比例 n 83,33.3% 显著高于安慰剂组 n 26,10.3% ,组间差异为23%。其中,中国亚组试验组和安慰剂组则分别为39.4%和12.7%,组间差异为26.7%,与总体人群有效性结果相近。本品起效较快,在前4周试验组主要疗效指标的应答比例 34.5% 显著高于安慰剂组 11.1% ,中国亚组试验组和对照组分别为40.4%和13.3% 与总体人群有效性结果相近 ,此后疗效可在12周治疗期中维持;在减少轻泻剂/灌肠剂的用量,改善便秘相关的肠道症状以及改善生活质量等方面,2mg普芦卡必利不论在亚洲区还是在中国亚组中均显示出较安慰剂更加明显的疗效。 安全性方面,亚洲区治疗期间报告的最常见不良事件为头痛 12.4% 、腹泻 22.1% 、恶心 11.6% 、腹痛 6.8% ,明显高于安慰剂组,与本化合物的药效学作用有关。这些不良事件大部分为轻中度、一过性的,主要发生在治疗的第一天。没有出现死亡,在各治疗组间,SAE和应关注的AE的报告率相似,且报告率很低。在各治疗组之间,身体检查 包括体重 结果没有临床上有意义的差异。不同时间点的实验室和心血管指标未见有重要临床意义的发现,2mg普芦卡必利对生命体征或ECG参数没有临床意义的影响。此安全性特征与之前在西方人群中进行的研究中观察到的一致,没有预料之外的安全性发现。中国区安全性特征与亚洲总体人群的安全性特征基本一致。 综上,结合国内外研究资料,表明本品2mg,每日一次治疗轻泻剂疗效不佳的成年女性慢性便秘患者的有效性明确,安全性可接受。可为此类患者提供更好的治疗选择。同时,考虑到上市前安全性监测的局限性,以及以往同类作用机制药物的经验,建议上市后在常规药物警戒活动中继续关注心悸、心肌缺血、妊娠。 二、氯离子通道分泌制剂 鲁比前列酮美国食品与药物管理局 FDA 批