凯西莱在治疗药源性肝损伤中的优势.docVIP

　　1 保护肝脏的重要性 肝脏是人体内最大的、功能最多的腺体器官，它参与体内消化、代谢、排泄、解毒和免疫等过程，其中以代谢功能最为重要。肝脏是重要的物质代谢器官，在碳水化合物、脂类、蛋白质、维生素、激素、胆汁等物质的吸收、贮存、生物转化、分泌、排泄等方面，都起着重要作用;具有重要的解毒和吞噬功能，保护人体的正常内环境和防御外来病原微生物的侵入;具有重要的血液调节功能，参与造血过程，贮存和释放造血因子;合成多种酶类，保证人体的正常新陈代谢功能。但许多因子可以造成肝实质细胞的变性和坏死，当部分肝细胞坏死而剩余细胞再生时，会发生纤维增生而导致肝硬化。当肝脏严重损伤，代偿能力显著减弱时，就会出现严重的肝功能障碍，即肝功能不全，进一步加重肝功能衰竭，并引起中枢神经系统的功能障碍而导致肝昏迷。造成肝脏损伤的主要原因有酒精性肝损伤、药源性肝损伤和病毒性肝损伤3大类。在这里主要论述新一代保护肝脏药物凯西莱对于治疗药源性肝损伤的优势。 　　2 药源性肝损害的发生机制 　　2.1 药源性肝损害的基本原理 肝脏是药物在体内最主要的代谢场所。这不仅因为肝脏含有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除;而且因为从许多途径摄入的药物，均需通过肝脏的首次通过作用。肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质;另一方面，也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物（简称:反应性代谢物），此为增毒作用（toxica-tion），并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，就是可能因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。 　　2.1.1 药物在肝内的生物转化 药物在肝内代谢过程中的产物可以造成肝脏的损害。药物大多为非极性大分子物质，具有亲脂性与脂溶性，很容易越过 生物系统的膜屏障;在血浆中它们常与脂蛋白结合，不易从肾小球滤过，即使滤过以后，由于其亲脂性，极易被肾小管重吸收，而不经肾脏排泄。非极性物质必须在肝内进行代谢，即生物转化。由非极性变为极性，由脂溶性变为水溶性，然后才能经肾脏或胆汁排泄。有人根据实验室数据计算，脂溶性的巴比妥类药物，如不经肝脏的生物转化，其生物半寿期可长达100年以上。由此可见，药物在肝内生物转化的重要意义。 　　2.1.2 反应性代谢物及其致肝损害作用 有两种反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。 　　亲电子物质:是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P 450 氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物（epoxide in-trermediates），例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲酶毒素B 1 在P 450 催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶（GSH-S）催化下与还原型谷胱甘肽（GSH）结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质（如蛋白质、核酸）共价结合，导致下列病理改变:①钙转运障碍:位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统（Ca 2+ trans-port system），含有半胱氨酸巯基（-SH）基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡;②DNA突变:细胞核内的DNA，也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA突变。例如黄曲霉素B 1 的环氧化物与DNA的N-7位置上的乌嘌呤残基结合，可诱发肝癌;③新抗原生成:亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。 　　自由基（free radical）:是指含有未配对（奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction），可引起许多大分子物质的过氧化损伤。例如:脂质过氧化可引起膜损伤;蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍;氨基酸氧化可引起GSH耗竭;核酸氧化可引起DNA突变;糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。 　　2.1.3 药物性胆汁淤积 肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍。肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。肝细胞水平胆汁形成的过程包括:①将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷脂等有机物质从肝窦进入肝细胞;②以上物质在肝细胞内转动;③胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍，可造成肝内瘀