2012.10.15(终版)第十四章长期毒性作用及其试验方法分析.pptVIP

任立群 第十四章 长期毒性作用及其试验方法 第一节 基本概念和目的 第二节 试验设计原则及方法 第一节 基 本 概 念 和 目 的 长期毒性作用是指药物以一定的等级剂量连续 多日给予受试动物所产生的有害作用。为观察这种 有害作用而设计的毒理学试验称之为长期毒性试验。 根据给药期限的长短，可分为： 亚慢性毒性试验——给药期限不超过90天 或不超过试验动物平均寿命的10%； 慢性毒性试验——给药期限超过90天 或超过试验动物平均寿命的10%； 终生毒性试验 数代毒性试验 蓄积作用 accumulation action 当较长时间连续、反复给药时，或者说给药的时间间隔和剂量超过机体消除药物的能力，就会出现药物进入机体的速度 或总量 超过排除的速度 或总量 的现象，此时药物就有可能在体内逐渐增加并贮存起来，即蓄积作用。 二、目的与意义 长期毒性试验的目的 第二节 试 验 设 计 原 则 及 方 法 一、一般原则和要求 一、一般原则和要求 一、一般原则和要求 一、一般原则和要求 一、一般原则和要求 一、一般原则和要求 理想动物的标准： 对受试物的生物转化与人体相近； 对受试物敏感； 已有大量历史对照数据。 二、实验动物 二、实验动物 二、实验动物 二、实验动物 2. 起始月 周 龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。 2. 起始月 周 龄 一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物。 2. 起始月 周 龄 啮齿类动物最好在断奶后不久即开始给药 大鼠起始周龄要求在 4~9周龄； 犬的起始月龄为4~9月龄，一般不超过 12 月 龄；如选用杂种狗，起始年龄可稍大些。 2. 起始月 周 龄 起始体重应在体重均值± 20% 的范围内。 3. 性别及数量 3. 性别及数量 3. 性别及数量 3. 性别及数量 恢复期观察的动物数； 给药期的长短，过长，试验过程中的自然死亡动物数。 4. 饲养管理 4. 饲养管理 4. 饲养管理 4. 饲养管理 4. 饲养管理 试验前观察记录动物的行为活动、饮食、体重、精神状况、心电图，检测心、肝、肾功能2次； 选择正常、健康、雌性无孕的动物作为受试动物。 雪貂作为实验动物的资料介绍，还在本世纪，虽 然它还未被广泛应用，但它对人类健康的贡献无疑是 很重要的（北美常用）。 雪貂是食肉类动物，属于鼬科。经驯化供实验的 雪貂毛色呈野生色或白化的。它缺乏盲肠、汗腺，雄 貂缺乏前列腺。通常雪貂的实验和繁殖期为5至6年， 而整个寿命约14年。雄貂体重可为雌貂的两倍。 雪貂在早期用于传播病毒性疾病的研究，如犬瘟 和人类流感，对其它一些病毒性疫病，雪貂也提供了 独特的、合适的模型，如麻疹、疱疹性口炎，阿留申 病和牛鼻气管炎。雪貂已应用于病毒学、生殖生理、 药理学等研究，最近报导特殊适合毒理学试验。还可 作为小脑发育不全、流行性感冒等动物模型来研究人 类相应的疾病。 三、给药期限 按我国药政管理部门的要求，长期毒性试验的 给药期限一般为临床疗程的3~4倍时间。创新药品 试验周期应不少于90天， 超过180天的新药可以在 试验开始90天后，同时进行I期临床试验。 四、剂量水平的选择 三个剂量组是必不可少的： 一个是足以引起明显的毒性反应的高剂量，但死亡率应控制在 10% 以内； 一个是不引起毒性作用的低剂量 一般为动物有效剂量或临床治疗量的2~3倍 ； 为表明毒性作用的量—效关系，在上述两个剂量之间插入一个 或多个 中间剂量。 亚慢性毒性试验基础 最大剂量：选择90天试验中体重增长不到10%的剂量； 中剂量：1/4最大剂量； 低剂量：1/8最大剂量。 最高剂量组的基本要求 仅出现轻度毒性，不改变试验动物的正常寿命， 或至少在给药的前四分之一时间内不影响动物的体 质，外观无异常，可有血清酶活力的改变或轻度体重 增长抑制（＜10%）。 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 可供参考的具体方法 不同动物的剂量折算系数 动物种属 小鼠 大鼠 豚鼠 兔 猫 猴 狗 人 标准 K 剂量折算系数 1 7 12.3 27.5 29.7 64 124 388 体重 K kg体重剂量折算系数 1 0.71 0.62 0.37 0.30 0.32 0.21 0.11 任何 R 动物体型系数 0.059 0.09 0.099 0.093 0.082 0.111 0.104 0.1 体重 W 标准体重kg 0.02 0.2 0.4 1.5 2 4 12 70 注：有些资料记载的动物体型系数（R）为此