第三章 非口服给药的吸收2.pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 促进剂对胰岛素鼻腔吸收的影响 吸 收 促 进 剂 生物利用度 实验动物 普通口服制剂 0.5 % 鼠 普通滴鼻剂 8 % 鼠 含1%甘氨胆酸钠的滴鼻剂 25-30 % 狗 含5%α-环糊精的滴鼻剂 30 % 鼠 含5%二甲基β-环糊精的滴鼻剂 100 % 鼠 3、粘膜吸收促进剂的影响 * 常用的鼻腔吸收促进剂 促 进 剂 类 型 举 例 1.表面活性剂 胆酸钠，甘氨胆酸钠，皂类 2.脂肪酸及其盐类 油酸，月桂酸钠 3.环糊精及其衍生物 β-环糊精，二甲基β-环糊精 4.磷脂 卵磷脂，豆磷脂 5.甘草次酸及其衍生物 甘草次酸钠，甘草次酸二钾 6.肽和蛋白质水解酶抑制剂 杆菌肽 7.金属离子螯合剂 水杨酸盐，EDTA * 4、药物剂型的影响 ① 改变药物在鼻腔中的滞留时间； ② 改变药物与鼻粘膜接触的紧密程度。 鼻腔给药的常用剂型： 滴鼻剂、喷雾剂、微球和纳米粒制剂、脂质体、凝胶剂、粉末制剂。 * （1）滴鼻剂 优点：制备方法简单， 成本低； 缺点：容易被鼻纤毛清 除，吸收不完全。 （2）喷雾剂 药物分散均匀， 分布面积广； 药物与鼻粘膜接触紧密， 滞留时间长； 刺激性小。 喷雾剂、滴鼻剂鼻腔滞留时间 * （3）微球制剂 种类：可降解淀粉、白蛋白、明胶、丙交酯乙交酯共聚物微球。 药物：胰岛素、降钙素、去氨加压素、人生长激 素、庆大霉素、普萘洛尔、灭吐灵。 特点： 粘附性强，滞留时间长：溶液剂鼻腔中清除半衰期为15分钟；白蛋白微球清除半衰期为150分钟；淀粉微球清除半衰期可达180分钟。 药物与鼻粘膜接触紧密，细胞间隙瞬间增大； 保护药物不受酶的代谢。 * 胰岛素生物粘附淀粉微球， 鼻腔给药：峰浓度是普通溶液剂的4.5倍， 生物利用度是溶液剂的3.8倍。 加压素淀粉微球； 糖皮质激素布地奈德聚甲基丙烯酸和聚乙 二醇共聚物的pH敏感粘附性微球； 人生长激素、褪黑激素明胶微球； 庆大霉素微球， 鼻腔吸收也有显著提高。 * （4）纳米粒 纳米粒作为多肽蛋白药物鼻粘膜给药优点： ① 纳米粒材料：PEG化、壳聚糖可阻碍酶的吸附，保 护多肽蛋白药物，增加药物的稳定性； ② 体内降解速率较脂质体慢，可更长时间保护药物； ③ 具生物粘附性，尤其带正电荷如壳聚糖纳米粒， 延长蛋白药物与粘膜的接触时间； ④ 粒径比微球小，更易携带药物穿过粘膜细胞，使到 达靶部位，尤其是脑内的药量更高。 * （5）脂质体 ① 具生物粘附特性,尤带正电荷脂质体： 鼻腔内滞留时间长； ② 减少药物被鼻粘膜酶的降解； ③ 减少药物对鼻粘膜的毒性和刺激性； ④ 可作鼻粘膜免疫佐剂，刺激机体的粘膜 和全身免疫应答。 Frey：神经生长因子脂质体 → 鼻腔给药 → 嗅神经 → 脑部 → 治疗作用。 * （6）凝胶剂 粘稠度高，粘附性强，滞留时间长； 凝胶基质 Carbopol 有吸收促进作用： 胰岛素凝胶剂 → 1 IU/kg 大鼠鼻腔 给药 → 有明显降血糖作用； 同剂量液体制剂 → 没有降血糖作用。 * 三．鼻腔给药的研究方法 1、体外研究方法 1 细胞培养模型法 取少量人鼻腔上皮细胞 → 培养约两周 → 细胞模型 → 体外扩散试验。 图10.细胞模型透过试验 * （2）离体鼻粘膜法：羊、猪、兔 图11、 体外透粘膜试验装置图 渗透速率评价处方优劣。 * 2、在体研究方法－大鼠、兔、狗 图12、 大鼠在体鼻腔吸收装置 吸收速度常数评价处方优劣。 * 3、体内研究方法 评价药物制剂有效性的最可靠方法。 实验对象：大鼠、兔；人。 方法：鼻腔和对照途径给药 → 适当时间取血 → 测定血药浓度 → 药－时数据处理 → 生物利用度参数： 药时曲线下面积：AUC； 血药峰浓度：Cmax 达峰时间：tmax * 第六节 眼部给药 Ophthalmic drug delivery * 眼部给药主要是为治疗局部疾病： 青光眼、结膜炎、角膜炎 希望药物在眼部保持较长时间的有效浓度，减少全身性吸收； 眼部吸收是指药物在眼内各部位的透过性。 近年来，有研究通过眼部给药治疗全身性疾病。 * 一、眼的结构与生理 眼睑：保护眼球、泪液。 眼球： 纤维膜：阻止微生物入侵－保护。 角膜：前1/5，透明，无血管； 巩膜：后4/5，不透明，少量血管。 血管膜：虹膜、睫状体、脉络膜。 富有血管、色素。 视网膜：光线 → 角膜 → 眼球折光装置（房水、晶状体、玻璃体）→ 视网膜成像。 眼附属器： 结膜：