第七镇静催眠药和抗癫痫药课件.pptVIP

第七章 镇静催眠药和抗癫痫药 Sedative-Hypnotics and Antiepileptics 绪论 本章包括镇静催眠（Sedative-Hypnotics）药物和抗癫痫（Antiepileptics）药物两大类 这两类药物都是中枢神经系统抑制性的药物 两类药物有一定交叉 管理较为严格：小剂量使用镇静，中等剂量使用催眠，大剂量使用危及生命安全 7.1镇静催眠药物 按照结构分类 巴比妥类——目前主要用于癫痫治疗 苯二氮?类 非苯二氮?类 其他类 按照作用靶标分类 GABA受体激动剂 褪黑素受体激动剂 7.1.1 苯二氮?类药物Benzodiazepines 7.1.1.1结构特征 具有一个苯并亚胺内酰胺七元环拼合形成的苯二氮?母核 5位有苯环取代，也属于此类药物的结构母核 含氮七元环是作用于中枢的药物中比较常见的结构 7.1.1.2 苯二氮?类药物的发展 7.1.12 苯二氮?类药物的发展 氯氮?的结构改造 发现2位胺基、4位氧非活性必须基团 主要改造集中在1位，3位和2‘位 7.1.12 苯二氮?类药物的发展 7.1.12 苯二氮?类药物的发展 早期苯二氮?类药物构效关系总结 三个环构成的母核是活性必须结构 A环7位引入硝基对活性最为有利 B环2位酮和4,5位双键是活性必须的结构 C环2‘位引入卤素取代有利于提高活性 7.1.12 苯二氮?类药物的发展 1,2位之间拼合氮杂唑环提高稳定性和受体亲和力 7.1.12 苯二氮?类药物的发展 4,5位拼合四氢噁唑环，形成生物前体药物 7.1.12 苯二氮?类药物的发展 以生物电子等排体噻吩取代苯环 7.1.1.2 苯二氮?类药物的发展 小总结：苯二氮?类药物的结构类型 7.1.1.3苯二氮?类药物的构效关系 A环 芳环活性必须，以噻吩、吡啶取代活性保持，以其他杂环取代活性降低 7位拉电子取代活性高 NO2CF3BrCl 6,8,9位引入取代活性降低 7.1.1.3苯二氮?类药物的构效关系 B环 B环1N为活性必须，4,5双键活性必须，2羰基为活性必须，以硫、亚胺取代活性降低 1位N可引入中小体积饱和烷烃取代，无取代亦保持活性 1,2位拼合质子受体的氮杂唑环提高与靶的亲和力 4,5位拼环体外无活性，体内代谢形成双键 3位氧化羟基化后毒性降低 7.1.1.3苯二氮?类药物的构效关系 C环 苯环为活性必须，以杂环取代活性大幅度降低 2‘位拉电子取代活性增强 ClFBrNO2CF3H 其他位点和其他取代基活性下降 7.1.1.3苯二氮?类药物的构效关系 立体化学 二氮?环可以取两种不同折叠取向；两种取向可以自由转换 3位引入烷基取代，引入一个手性中心 二氮?环取不同取向时，3烷基会处于平伏键和直立键，因而在两种取向中产生倾向性 3S的活性优于3R 7.1.1.4苯二氮?类药物的作用机制 中枢存在“苯二氮?受体” 苯二氮?受体是GABA受体的膜内部分，苯二氮?与靶标结合后，会提高GABA受体对GABA的亲和力 γ-氨基丁酸是中枢抑制性神经递质，与GABA受体结合后，与后者偶连的Cl-离子通道开放，Cl-离子进入细胞引起膜电位改变而抑制中枢 GABA受体 由5个亚单位(α、β、γ、δ、ρ)组成的跨膜蛋白 其中α、β、γ具有苯二氮?受体（BZR）活性 BZR分亚型 苯二氮?受体拮抗剂 与BZR结合抑制其活性 单独使用无效应 用于苯二氮?类药物中毒的解救 7.1.1.5苯二氮?类药物的代谢 地西泮Diazepam 空气中稳定，酸碱环境中受热水解 水解可在两个位点进行 口服在胃内开环，在肠内闭环 1去甲基和3羟基化的产物仍有活性 二氮?的命名 地西泮的水解开环反应 7.1.2非苯二氮?类药物 苯二氮?类药物与BZR作用不区分亚型 耐药，停药反跳，依赖性，运动神经损害，残余效应 特异性作用于BZR1的药物可以减轻副作用 代表结构类型为咪唑并吡啶类和吡咯酮类 7.1.3 褪黑素受体激动剂 褪黑素 melatonin MLT 是松果体和视网膜在夜间分泌的一种神经激素，具有震惊催眠调节睡眠的活性 MLT成药性差 生物利用度低 代谢极快 无选择性 从内源活性物质出发找到先导化合物 雷美替胺的设计 雷美替胺Ramelteon 7.2 抗癫痫药物 癫痫(Epilepsy)是由于神经元异常放电引起的脑功能失调（羊角风） 症状：痉挛，丧失意识、记忆、感觉，自动症等 诱因：脑创伤，光刺激，过度呼吸，睡眠不足，饮酒，感染，中风，肿瘤，高热，语言文字刺激等等 7.2 抗癫痫药物 癫痫的发病机制 中枢GABA水平过低 脑内异常放电 强化GABA水平 提高GABA水平 抑制GABA分解 抑制中枢异常放电 提高膜稳定性 7.2 抗癫痫药物 巴比妥类药物 乙内酰脲类 苯二氮?类 二苯并氮杂?类 脂肪酸盐类