第三讲病毒的遗传变异分解.pptVIP

病毒的遗传与变异 What is a gene? Stable source of information Ability to replicate accurately Capable of change 细菌 外源性的遗传物质由供体菌进入受体菌细胞内的过程称为基因转移（gene transfer)；转移的基因与受体菌DNA整合在一起称为重组(recombination)。细菌基因转移和重组的主要方式有转化、转导、接合。 病毒 第一节 突变 第二节 诱变 第三节 基因重组 第四节 病毒基因产物间的相互作用 准种：由一种母序列和来自该序列的大量突变基因组所组成的病毒群体。 表型的一致性，遗传的动态差异，在变异中保持稳定。 突变 病毒复制过程中单个或者成段的核苷酸序列发生替换、缺失、插入等现象。 缺损型干扰（defective interfering， DI）突变株，突变的特例 缺损型干扰(defective interfering,DI)突变株 这是一种缺失突变的产物。自身不能复制,只有在亲本野生株作为辅助病毒存在时才能复制,但又干扰亲本病毒的复制,导致后者数量减少。 突变率和适应性 迅速复制的能力 较高的胞内滴度 特定细胞受体的选择 慢性感染以及隐性感染 逃避防御机制 传播方式的适应 诱变 病毒复制时前者可掺入RNA病毒的核酸，后者可掺入DNA病毒的核酸。 定点诱变，在预定的序列位置上插入核苷酸。 基因重组 分子内重组 重配 分子内重组： 两种密切的相关但序列不同的病毒核苷酸 病毒与病毒 病毒与细胞 Recombination by break-rejoin of incompletely linked genes 重配 大多数情况下特指基因组分节段的RNA病毒，砂粒病毒 双RNA病毒 布尼病毒 正黏病毒 以及呼肠孤病毒。 两个进化相近的毒株感染同一细胞是，两者 发生了基因的交换，产生稳定或可变的重配 毒株。 Reassortment by independent assortment during dual infection 病毒进化的例证 粘液瘤病毒与宿主的共同进化 甲型流感病毒的抗原性转移以及漂移  人类的感染 重组的甲型流感在人群中三次大流行： 1918年西班牙流感 1957年亚洲流感 1968年香港流感 禽流感病毒（Avian influenza virus，AIV） 1901年即分离禽流感病毒，但直到1955年才明确它与人及哺乳动物流感的关系，20世纪70年代开始注意在水禽广泛存在的禽流感病毒是流感病毒的“基因库”，并对家禽业构成潜在威胁。 禽流感的高致病力毒株对鸡有致病性，旧称“真性鸡瘟”（fowl plague），现名高致病性禽流感（Highly pathogenic avian influenza, HPAI）是OIE规定的通报疫病。 病毒毒力有很大差异。 高致病力毒株主要有H5N1和H7N7亚型的某些毒株。 禽流感病毒能感染人，某些毒株甚至可不经过猪体混合重配再传染的过程，直接感染人。 国外学者认为，在中国南部生活着密集的人群及养殖大量的猪和鸭，彼此密切接触提供了上述的机遇。 其实除华南之外，东南亚也具有类似情况，2004年禽流感在该地区的广泛流行，似可为佐证。 病毒的变异 甲型流感病毒变异的显著特点是HA和NA发生 遗传性或抗原性漂移（genetic or antigenic drift） 遗传性或抗原性转移（genetic or antigenic shift） 抗原性变异是HA和NA二者的遗传性或抗原性漂移（genetic or antigenic drift）及遗传性或抗原性转移（genetic or antigenic shift）导致的。 漂移发生在某个亚型之内，是点突变的积蓄，其中和表位与未突变株稍有差异。 转移则骤然获得一个全新的HA或NA基因，从而产生新的亚型，可能在全世界引致新型流感的暴发流行。 源于禽类的甲型流感病毒在人体很难增殖，反之亦然 二者均能在猪体内增殖，并在猪体内进行基因重配，猪体是人流感毒株与禽流感毒株的混合器，在猪体内流感病毒产生抗原性转移 毒力变异的分子基础 HA是否富含碱性氨基酸。HA裂解为HA1和HA2，暴露融合肽段，通过融合进入宿主细胞。 高致病力毒株与低致病力毒株的H裂解位点的氨基酸序列有差异，前者为-X-X-精氨酸-X-精氨酸/赖氨酸-精氨酸-（X为非碱性氨基酸），而低毒株仅有单个精氨酸，蛋白酶切割率极低，不易裂解。 NA 26个氨基酸的缺失及PB2蛋白氨基酸的突变也影响病毒的毒力。 毒力变异的分子基础 HA是否富含碱性氨基酸。HA裂解为HA