プロトコルの作成と試験デザイン - m.ppt

臨床試験のデザインと論文への記載法-臨床試験登録を念頭において- NPO日本臨床研究支援ユニット（J-CRSU）理事長 東京大学医学系研究科　生物統計学/疫学?予防保健学 大橋靖雄 臨床（試験）研究の目標 バラツキを小さくすること（精度を高くすること） Clarity Minimizing bias (random error) 偏り(バイアス）を小さくすること Comparability Minimizing bias, Internal validity 広い対象に適用できる結論を得ること Generalizability External validity ある臨床研究 目的：骨粗しょう症に対するI薬のビタミンDとの併用効果を調べる。 方法：…の患者のうち、I薬単独と併用の患者合わせて48例を対象。 　　観察期間は3年まで。骨量の変化はMD法で評価。 結果：骨量に関しては併用効果有意。骨折は両群とも2例で有意差なし。 ?ランダム化されているのか？　　時代効果は？ ?評価の際のマスキングは？ ?骨折の差を見出しうる検出力は？　（研究の感度） ?そもそもI薬の骨量増加効果、骨折予防効果はあるのか？ 　　　 （研究の前提、rationale） 内容 臨床試験の進め方と相の概念 CONSORT デザインの基本 エンドポイントの設定 対照の選択とランダム化?割り付け 盲検 症例数の決定 非劣性試験 中間解析 臨床試験に必要なもの 研究計画書（プロトコル） 実施システム 統計家のインプットと解析計画書 CRF（調査票）とその標準化 データマネージメントのシステム モニタリングと監査 評価基準（有効性と毒性） Validation 品質保証システム 臨床試験の進め方 通常の薬剤 抗癌剤 第I相 健常人対象（専門施設） 通常は患者対象 単回、連投試験 複数スケジュール、増量 安全性検討、薬物動態 MTD?推奨用量決定 第II相 患者対象、通常並行群 患者対象、通常単群 有効性の検討、用法用量の決定 腫瘍縮小による有効性の確認 　安全性の検討 安全性（毒性）の検討 第III相 患者対象、通常並行群 日本では市販後 標準治療との非劣性（優越性） 標準治療との比較 プラセボとの優越性の検証 （通常組み合わせで） 第 I 相試験 一般薬 　　　 がん 目的 安全性の検討 MTD or 推奨用量決定 薬物動態　 薬物動態 デザイン 健常人ボランティア 　　　　普通は患者（進行がん、普通は既治療） 経口では単回から連投 スケジュールは薬物による 群毎に増量／並行群ランダム化　　（注射は3週おき単回or5連投, 週１など 普通は単盲検 　経口は連日（休みいれることもあり）） クロスオーヴァーもあり 盲検はしない、プラセボもなし 連投ではプラセボ入れること多い 普通は群毎（3-6例）に増量 十数例-40例 十数例-40例 第 II 相試験 一般薬 　　　　　がん 目的 有効性の確認 有効性の確認 用量の決定 （抗腫瘍効果） 安全性の検討 安全性の検討 デザイン ランダム化並行群 普通は1群 （3群以上） 　　ランダム化II相 普通はプラセボ含む2重盲検 盲検なし 100-500例 20-100例 第Ⅲ相試験 一般薬 　　　　　がん 目的 有効性の検証 有効性の確認 （…Survival） 安全性の検討 安全性の検討 デザイン ランダム化並行群 ランダム化並行群 　（2群が多い） プラセボ対照優越性 実薬対照優越性or非劣性 実薬対照優越性or非劣性 安全性高ければ上乗せで 普通は2重盲検 プラセボ対照もあり 100例以上　1000例以上のことも Clinical Trial: Design Types Clinical Pharmacology Study Treatment／Mechanism Phase I Dose-finding Phase II Sa