肾上腺皮质激素类药物--讲稿概览.docVIP

肾上腺皮质激素类药物 肾上腺皮质激素（adrenocortical hormones): 是肾上腺皮质所分泌的激素的总称，在化学结构上均属甾体类（类固醇）化合物。 肾上腺皮质的组织结构分为三层：自外向内分为：球状带、束状带、网状带 　　1.球状带：分泌盐皮质激素，主要是醛固酮，因其主要参与体内水盐代谢的调节，故称为盐皮质激素。 　　2.束状带：分泌糖皮质激素，可的松及氢化可的松，参与体内糖和蛋白质代谢。 　　3.网状带：分泌雄性激素和少量雌二醇 这三类激素统称为甾体激素，通常意义上的肾上腺皮质激素指糖、盐皮质激素，是保持生命活动正常进行必须的激素。 动物摘除双侧肾上腺后，如不适当处理，一二周内即死去。 如仅切除肾上腺髓质，动物可以存活较长时间，说明肾上腺皮质是维持生命所必需的。 动物的死亡原因主要有两个方面：一是机体水盐损失严重，血压降低，因循环衰竭而死，主要因为缺乏盐皮质激素；二是糖、蛋白质、脂肪等物质代谢严重紊乱，对各种有害刺激的抵抗力降低，这是因为缺乏糖皮质激素的缘故。 若及时补充肾上腺皮质激素，动物的生命可以维持。 肾上腺皮质是人体必不可少的内分泌器官之一，是维持生命所必须，对机体的生理代谢具有重要的意义。 第一节 糖皮质激素  (glucocorticoid GC) 【构效关系】： 皮质激素的基本结构为类固醇(甾体，Steroids) 肾上腺皮质激素的基本结构为甾核，其共同的结构特点为甾核A环的C4-5之间为一双键，C3上有酮基，C20上有一个羰基，这些结构是保持其生理功能所必须。 糖皮质激素的结构特征是在固醇核D环的C17上有(-羟基，而在C环的C11有氧（可的松）或羟基（氢化可的松），这类皮质激素具有较强的影响糖代谢及抗炎作用，而对水、盐代谢的作用较弱，故称糖皮质激素。 盐皮质激素结构的特征是在甾核D环的C17无(-羟基及C环的C11无氧（去氧皮质酮），或虽有氧但与18位碳结合（醛固酮），因其对水、盐代谢有较强的作用，而对糖代谢的作用很弱，故称为盐皮质激素。 为提高临床疗效，降低副作用，曾对该类药物的结构进行改造，合成了一系列的皮质激素类药物。 【体内过程】： 吸收：口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用。 分布：80%与皮质激素转运载蛋白 (CBG) 结合 肝、肾疾病时CBG合成减少 ，游离型GC增加。 代谢：肝代谢；可的松和泼尼松需在肝内转化为氢化可的松和泼尼松龙后才能发挥作用，严重肝病时只宜用经转化后的如氢化可的松或泼尼松龙。与酶诱导剂合用时需加大GC用量。 排泄：肾排泄 糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随剂量不同而变化。 生理剂量：主要影响正常物质代谢，维持机体自身稳定 超生理剂量：影响物质代谢外，抗炎、免疫抑制和抗休克等广泛药理作用。 【药理作用】 1、对物质代谢的影响 （1）糖代谢 肝糖原↑、肌糖原↑、血糖↑ 促进糖原异生,糖原合成增加 减慢葡萄糖分解 减少机体组织对葡萄糖的利用 ※加重、诱发糖尿病 （2）蛋白质代谢 负氮平衡(加速皮肤、淋巴结、胸腺等组织处蛋白质分解代谢,抑制蛋白质合成) 长期使用影响生长发育、伤口愈合延缓 （3）脂肪代谢 促进分解，抑制合成；血胆固醇↑ 使脂肪重新分布－向心性肥胖（见下图） 水盐代谢：弱 ◆有利尿作用 减少小肠对钙吸收和抑制肾小管对钙重吸收，过多时可引起低血钙→骨质疏松 （5）核酸代谢 对各种代谢的影响主要是通过敏感组织中核酸代谢来实现的。 （6）在应激反应中的作用 环境中一切有害刺激，如麻醉、感染、中毒、创伤、寒冷、恐惧等因素作用与机体，引起机体一系列生理功能变化，以适应上述种种有害刺激，都称为应激反应。在这一反应中，糖皮质激素分泌相应增加。糖皮质激素能增强机体的应激能力。 2、允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用，增强胰高血糖素的升血糖作用 3、抗炎作用 非特异性，强，各种原因所致炎症反应均有效。 1) 早期：改善红、肿、热、痛症状 2) 后期：抑制毛细管和成纤母细胞增生。延缓肉芽组织的形成，防止粘连及疤痕形成，减轻后遗症。 ※抑制炎症体征的同时，也降低机体防御功能。 抗炎作用机制 基因效应 GC+胞浆内GR 固醇类-受体复合物 细胞核 复合物+糖皮质激素反应成分(＋GRE)或负性GRE（-GRE） 基因转录 mRNA 影响相关蛋白质合成 改变炎性介质相关蛋白水平 影响炎症细胞和炎症分子发挥抗炎作用 （1）对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响 诱导