第二章 镇静催眠抗癫痫药课件.ppt

第二章 镇静催眠药抗癫痫药及抗精神失常药（中枢神经系统药物） 2012年3月5日 第一节 镇静催眠药 常用巴比妥类药物的基本结构 本章主要学习内容 异戊巴比妥 地西泮 （巴比妥类） （苯并二氮卓类） 异戊巴比妥 添加氢 added hydrogen 结构特点 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 巴比妥类药物的理化通性 1. 酸性 2. 水解性 3. 鉴别反应—与金属离子反应 理化性质—弱酸性 Pka为7.9（异戊巴比妥） 溶于NaOH的溶液 5,5-双取代呈弱酸性 理化性质—水解性 酰脲结构易水解（如同酰胺）开环，开环速度及产物取决于PH及温度。随PH及温度的升高，水解速度加快。 理化性质—鉴别反应（药品分析） 与金属离子反应（铜、汞、 银） a. 与铜盐作用产生紫色络合物 理化性质—鉴别反应（药品分析） 硝酸汞试液作用 白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中 理化性质—鉴别反应（药品分析） c. 硝酸银试液作用（银盐沉淀） 临床应用 长时间催眠药 治疗癫痫大发作 巴比妥酸无活性 巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用 巴比妥酸易解离的解释 巴比妥类药物构效关系 巴比妥类代谢过程对作用时间的影响 巴比妥类药物C-5位取代基的氧化反应是代谢的主要途径。当5位取代基为饱和直链烷烃或苯环时，不易被代谢氧化成为溶于水的结合物，难以通过肾脏排除，因此停留在体内的时间长，即药物的作用时间长，如苯巴比妥是长效的巴比妥药物。当5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢容易，易被排除；故镇静、催眠作用的时间短，如海索比妥为短效镇静药。 3）脱硫 4）N－脱烃基 苯二氮卓类药物 2012年3月9日 苯二氮桌类的构效关系 三唑仑　Triazolam 水解反应几乎都在4，5位上进行 三唑仑 按一类麻醉药管理 第二节 抗癫痫药 环内酰脲结构类型 乙内酰脲类 吸湿性和酸性 水解 鉴别反应 吸湿性和酸性（苯妥英钠） 烯醇互变显酸性，与钠成盐； 苯妥英 弱酸性，不溶于水； 苯妥英钠 碱性，溶于水； 钠盐具有吸湿性，空气中易吸收CO2，析出苯妥英。 钠盐水溶液呈碱性 水解性（苯妥英钠） 环状酰脲结构易水解而发生浑浊，应密闭保存。 与碱加热，环状酰脲结构开环，分解产生二苯基脲 基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别） 体内代谢及其主要代谢产物 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效 三环类抗癫痫药 合成路线（卡马西平） 临床用途 相关药物 10位引入羰基，得到奥卡西平 奥卡西平的耐受性更好 第三节 抗精神病药 抗精神失常药 抗精神病药 又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药 能在不影响意识清醒的条件下 控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状 激活精神，改善退缩、淡漠等症状 药物特点 具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用 长期应用一般不产生成瘾性 吩噻嗪类 X-线衍射结构测定 1 还原性：易氧化 吩噻嗪 苯并噻嗪 母环，易氧化 光化毒反应 注射液配置方法： 注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠 维生素C等 2 鉴别反应： 本品水溶液遇氧化剂时氧化变色，加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色。 2.5 体内代谢 氯丙嗪在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等 取代基改变 2位 乙酰丙嗪 10位 奋乃静 2.8 临床应用 具有多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。 二苯并杂桌类 （代表药物 氯氮平） 广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其它药物治疗无效的病人也可能有效 作用靶点 可以增高多巴胺的更新率 同于其它抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱 治疗毒性 在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中产生硫醚类代谢物从而产生毒性。 噻吨类（代表药物 奥尔登） 泰尔登 结构特点 有双键 存在几何异构体 顺式（a）和反式（b） 抗精神病作用 顺式比反式强7倍 临床作用 与Chlorpromazine相似 用于 伴有抑郁和焦虑的精神分裂症 更年期抑郁症 焦虑性神经官能症 抑郁症的机制 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺（5-HT） 按作用机制 乙撑基替代吩噻嗪的硫 侧链去N-甲基 侧链的氧化 苯核羟化 硫原子氧化 2.6 氯丙嗪的衍生物 奋乃静 乙酰丙嗪 氯丙嗪