第三章药物工艺路线反应条件课稿.ppt

You always say time changes things, but you actually have to change them yourself. 你总说明间会改变一切，但实际上你需要自己努力去改变。 上一章：讨论了药物合成工艺路线的确定（包括设计、选择、优化等）。 本章：主要研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入讨论药物的化学合成工艺中的具体问题和相关理论。 化学反应的内因和外因 一个化学反应能否顺利进行或发生，由它的内因和外因所决定。 化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合状态、键的性质、立体异构现象、功能基团活性、各种原子和功能基团之间的相互影响及物理性质等，内因是设计和选择合成路线的理论依据。 化学反应的外因：包括反应的配料比、浓度、溶解度、催化剂、pH值、压力、反应物浓度、反应时间、反应终点控制、设备状况、生成物的后处理及质量检查等。 药物生产工艺研究的七个重大课题： 1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩 尔为单位，则称为投料的摩尔比。 ?2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用 ?3)温度和压力 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。 4)催化剂 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。 5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度 高、收率高。 6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、重结晶、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验 化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。 第一节 反应条件与影响因素 基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。 非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。 伯卤代烷的水解： 对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。 叔卤代烷的碱性水解 1、化学反应过程 按化学反应进行的过程来看： 简单反应—由一个基元反应组成的化学反 应，称为简单反应。 复杂反应—两个或以上基元反应构成的化学反应则 称为复杂反应。如可逆反应、平行反应 和连续反应等。 质量作用定律 基元反应其反应速率符合质量作用定律。 对于任何基元反应来说，反应速率总是与其 反应物浓度（含有相应的指数）的乘积成正 比，其中各浓度的指数就是反应式中各反应 物的计量系数。 例如： 简单反应 （1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参 与反应，则称为单分子反应。反应速度与反 应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变 异构。 （2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为 双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应 物的乘积（相当于二次方）成正比。 加成反应、取代反应、消除反应等 （3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受 其它因素影响的反应为零级反应，其反应速 度为常数。 如某些光化学反应、表面催化反应、电解反 应等。 复杂反应 （4）可逆反应—两个相反方向的反应同时进行 （5）平行反应 平行反应—一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。 35％ 65％ 氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt 有机反应很少是按理论值定量完成的。这是由于有些反应是可逆的、动态平衡的，有些反应同时有平行或串联的副反应存在。因此，需要采取各种措施来提高产物的生成率。如合适的配料比，在一定条件下也就是最恰当的反应物的组成。配料比的关系，一般可以从以下几个方面来考虑。 2、反应配料比 1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度 （即增加其配料比），或从反应系统中不断 除去生成物之一的办法，以提高反应速度和 增加产物的收率。 2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某 一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适 合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的 某一范围内。 乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84％；摩尔比1.0：7.0，收率87％。工业上，1.0：4