缺氧诱导因子-α表达在胃癌中的研究进展.doc

缺氧诱导因子-1α表达在胃癌中的研究进展 摘要：胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着人类的健康。大量研究表明，缺氧能促进恶性肿瘤的发展，增强其侵袭性，而缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是这一过程的主要调节因子，是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物及人体内的一种转录因子，通过增加多种转录因子和靶基因产物的表达，使肿瘤在缺氧的环境下生长、增殖、侵袭及转移。本文就HIF-1α在胃癌领域的研究进展做一综述。 关键词：缺氧诱导因子-1α；胃癌 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，世界范围内流行病学研究表明，胃癌的发病率为40%-50%在消化道肿瘤中其发病率占第一位[]。肿瘤细胞的失控性生长是恶性肿瘤最重要的生物学行为，而其快速的细胞生长如果超过肿瘤组织内部血管的生长速度就会造成肿瘤细胞因为缺血、缺氧、缺少生长所需营养物质而导致其快速萎缩、坏死，由此来看缺氧也是肿瘤微环境的一项基本特征。机体的缺氧状态可诱导一系列特异性的与血管生成、缺氧代谢等密切相关的基因表达，以帮助细会使机体细胞适应缺氧环境，而缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是这一过程的主要调节因子[]。 1. HIF-1α的基本结构和功能 缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是Semenza等1992年 []在低氧的肝细胞株Hep3B的核提取物中发现的一种DNA结合蛋白，缺氧条件下一种转录因子，细胞内氧代谢调节的HIF-1α可以说是目前发现的唯一一个在缺氧状态下发挥活性的特异性转录因子。HIF-1α是HIF-1（一种异质二聚体蛋白质复合物转录因子）的组成部中的一个亚基组成，HIF-1另一个是HIF-1β，HIF-1的生理活性HIF-1α决定是HIF-1有的氧调节亚单位唯一的HIF-1α主要受缺氧调控，对氧反应通路特异性，决定HIF-1的活性。当组织微环境中氧浓度处于正常，细胞内HIF-1α是极不稳定的，其半衰期不到1-2min[]，可以在极短的时间内就被降解掉。但是当组织微环境中氧浓度处于低氧缺氧状态时，HIF-1α的稳定性显著增加，HIF-1变为具有活性的HIF-1，从而促进多种靶基因转录。HIF-1α调控的靶基因有60种[]，如通过调控TGF、VEGF等调控血管新生；通过调控E-cadherin、CXCR、AMF等从而改变细胞外环境等等 [、]。 2. HIF-1α与肿瘤血管生成的作用 肿瘤血管生成多种生长因子VEGF、内皮抑素血管抑素等。HIF-1α在此之中的主要作用就是从基因水平上对VEGF的表达直接调控，肿瘤血管生成α，认为是恶性肿瘤诱导新血管生成的一个调控因子。糖酵解葡萄糖转运及血管体系微血管系统是实体肿瘤的特征之一，与肿瘤的恶性生物学行为[]。HIF-1α高表达VEGF的表达肿瘤组织中微血管密度(MVD)呈正，HIF-1α的表达量的高低也是恶性肿瘤的独立预后因素[]。诱导HIF-1α过度表达HIF-1α激活并与其结合位点结合形成转录起始复合物；转录其实复合物会使其靶基因的转录与相应蛋白的表达增加，及其下游靶基因VEGF的表达VEGF的表达量的增加将会使其直接对血管内皮细胞表面的受体，一系列缺氧转导通路激活，血管生成。HIF-1α的表达与否对肿瘤新生血管生成重要的作用[]，HIF-1α活化，促使VEGF的转录表达，VEGF的表达使新的血管生成，组织供氧[]，肿瘤组织生长转移物质条件[] 3. HIF-1α与胃癌生物学功能的关系 胃癌严重威胁着人类健康恶性肿瘤之一，早期诊断率低发病过程复杂病因不明确绝大多数患者发现时已为晚期治疗效果总体预后差[]。HIF-1α与胃癌的发生、发展及预后，HIF-1α有望成为胃癌治疗的靶点[、]。 3.1 HIF-1α在胃黏膜组织中的表达 HIF-1α的表达与胃癌的关系的研究中关于HIF-1α在胃黏膜组织中的表达，但由于实验方法Cabuk等[]免疫组化51例胃癌标本检测，HIF-1α的表达不同，但可以肯定的是胃癌HIF-1α表达比正常组织高。刘勇等[]120例各类胃黏膜病变的组织芯片HIF-1α的表达检测，发现各类胃黏膜病变中慢性浅表性胃炎、伴肠化生慢性萎缩性胃炎、伴异性增生慢性萎缩性胃炎和肠型胃癌中HIF-1α的阳性率分别为0%、10%、40%和63.3%。兰梅等[]采用和Western Blot法HIF-1αmRNA在多种胃癌细胞系和胃黏膜上皮细胞株中均有表达。 3.2 胃癌HIF-1α的表达与浸润、转移的关系 恶性肿瘤特点是肿瘤组织过快局部组织缺氧和代谢紊乱HIF-1α的阳性表达与肿瘤的大小转移[]。李国元等[]研究表明在胃癌旁组织中HIF-1α与VEGF的表达，在胃癌组织中HIF-1αVEGF的表达，显著高于癌旁组织，且HIF-1αVEGF的表达之间。孙景洲等[]研究HIF-1α与VEGF的表达与肿瘤的分化、浸润、转移及分期。Ch