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辽宁省自然科学奖申报项目公示 项目名称： 中文：细胞水平神经退行性疾病的机制和防治的基础性研究 Mechanism and Prevention of Neurodegenerative Disease at Cellular Level 推荐单位：辽宁大学 推荐专家：肖纯凌 李庆伟 刘学政 董厚德 张景海 项目简介： 神经退行性疾病是由淀粉样变异型蛋白的沉积引起的一系列疾病，包括疯牛病、阿尔茨海默症、帕金森氏症等，是一种神经细胞发生渐进性功能异常及死亡导致的不可逆的神经性疾病。近年来，有关神经退行性疾病的分子机制和防治的研究是国际上生物医学领域的重点及热点研究内容之一。 本项目主要围绕淀粉样蛋白聚集导致细胞凋亡这一神经退行性疾病的共通分子机制，在细胞水平上从淀粉样蛋白聚集体形成的调控机制以及淀粉样蛋白沉积所致神经细胞毒性的保护作用两个大的方向上开展了研究。主要在四个方面取得了国际上创新的研究成果：1）细胞内质网中钙连蛋白、Eps1p对于分泌型淀粉样蛋白溶菌酶、胱抑素的质量控制机制；2）细胞质中分子伴侣Hsp70家族及其辅助伴侣（因子）对于朊病毒淀粉样聚集的调控机制；3）阿尔茨海默症相关蛋白DHCR24发挥对抗淀粉样蛋白沉积抗细胞凋亡的神经保护作用的细胞途径以及其通过清除活性氧发挥神经保护作用的分子机制；4）淀粉样蛋白沉积所导致的神经胶质细胞异常活化作为神经保护药物作用靶点的可行性，以及白藜芦醇、人参皂甙等成分通过抑制蛋白沉积所致神经小胶质细胞异常活化发挥神经细胞保护作用的分子机制。 上述研究的相关成果发表在Mol. Cell. Biol.、J. Biol. Chem.、Endocrinology等本领域权威学术期刊上发表SCI论文47篇，其中期刊最高的影响因子为9.66，影响因子高于5.0的有8篇，被包括Nature、Nat. Rev. Microbiol.、PNAS等国际高水平学术期刊在内的SCI源刊引用 501次，其中10篇代表性论文被在SCI收录论文中引用287次。申请国家发明专利7件，已获得授权1件。项目的基础性研究成果正在应用于建立、优化和改良抗神经退行性疾病的药物筛选模型，对于神经性疾病的新药研发具有极大的促进作用。宋有涛芦秀丽毕秀丽何剑为何星蓉宋有涛在酵母细胞中发现并证明了揭示了对于深入研究分子伴侣Hsp70与朊病毒的相互作用，设计针对于物种间分子伴侣的抗朊病毒药物提供了有力的支持。芦秀丽主要利用阿尔茨海默症相关蛋白DHCR24的基因敲除小鼠胚胎纤维细胞原代培养技术，详细论证了DHCR24通过维持胆固醇的生物合成和细胞窖结构和功能的稳定性从而在胰岛素-Akt-Bad细胞生存信号级联中发挥关键作用。主要利用西方蛋白免疫印迹技术、细胞内活性氧荧光测定技术以及体外融合蛋白表达和纯化技术，在细胞内和细胞体外水平，严谨地论证了DHCR24通过清除活性氧、抑制持续活化的ASK1-p38 MAPK应激信号转导通路而发挥抗神经细胞凋亡的作用。毕秀丽淀粉样蛋白沉积所导致的神经胶质细胞异常活化作为神经保护药物作用靶点的可行性淀粉样蛋白沉积所导致的神经胶质细胞异常淀粉样蛋白沉积所导致的神经胶质细胞异常 何剑为酵母细胞中分子伴侣对于淀粉样变异型糖蛋白的质量控制功能研究的技术策略实施。基因水平糖基化淀粉样变异型I66Q及其性质研究的策略与设计实施、完成和成果发表。 酵母细胞中分子伴侣Eps1p对于淀粉样倾向蛋白的质量控制功能研究的策略与设计实施、完成和成果发表，直接验证了Eps1p在内质网中的质量控制功能假说。何星蓉利用生物信息学方法对于哺乳动物朊病毒的种间屏障研究的具体实施。 淀粉样粥状沉淀变异型cystatin I66Q 、I108T的分子动力学及其特性研究的计算机模拟策略攻关。 酵母细胞中淀粉样粥状沉淀倾向蛋白cystatin的高效表达研究的细胞外分离提纯技术攻关。 Lu X. 芦秀丽 , Kambe F., Cao X., Yamauti M., Seo H. 2008 DHCR24 is a hydrogen peroxide-scavenger, protecting cells from oxidative stress-induced apoptosis Endocrinology. 2008 Jul;149 7 :3267-73. （影响因子5.24，被引17次） Lu X. 芦秀丽 , Kambe F., Cao X., Yamamoto T., Seo H. 2008 Insulin-like growth factor-I stimulates neuronal cell survival by activating Akt through its cognate receptor pr