第八章细胞信号与遗传毒物作用机制.docVIP

p216 第八章细胞信号转导与遗传毒物作用机制 在多细胞生物体内细胞通过相互间的信息交流以调节它们的发育和组合，控制它们 产生应答和反应，以调节它们的行为和命运。近年来，有关细胞间的通讯和细胞信号转导 通路的研究有长足发展，已知细胞信号转导紊乱和障碍是许多病理状态和疾病的重要发 病机制。越来越多的研究结果证明，细胞信号转导也是许多遗传毒物作用的切入部位。 自遗传毒物接触细胞开始，细胞信号转导通路即被卷入。紫外线可诱发细胞表面受体的 聚簇和内吞，激活SRC和应激信号通路。我们的实验室也证明，烷化剂甲基硝基亚硝胍 细胞应激信号通路和cAMP一蛋白激酶A一转录因子CREB通路。虽然这些改变在遗传 部分遗传毒物在体内都需经代谢活化，而这些有关的药物代谢酶的表达受外来化合物的 影响。目前所知，与之有关信号通路与核受体如多环芳烃受体(AhR)和某些孤儿受体 (orphan receptor)有关；经典的认识认为，遗传毒物的作用主要是通过它对细胞DNA的攻 DNA损伤本身就是激活有关细胞信号转导通路 DNA损伤。体细胞超突变(somatic hyper—mutation)就是通过细胞表面免疫球蛋白构成的受体而驱动基因突变的一个最明确 DNA受攻击过的细胞(在细菌也如此)中，突变还可发生在未直接受攻 (non—targeted mutation)。已经证明，它的发生 细胞信号转导通路介导的基因表达改变；遗传毒物引发的基因突变构成它的致癌活性的 基础，细胞的恶性转化是癌基因和肿瘤抑制基因突变积累的结果。许多野生型癌基因和 肿瘤抑制基因编码蛋白，实际上就在细胞增殖、分化和运动调控有关的细胞信号转导通路 中起信号蛋白的作用；若把致畸物也包括进来的话，可以说细胞信号转导通路是现代研究 致畸物作用机制的基础。因为已知细胞分化和胚胎发育的进程，是由不同的活性因子在 细胞分化和胚胎发育不同阶段诱导的结果，因此致畸物的作用实质上是干扰了有关的细 胞信号转导通路。由此可见细胞信号转导通路与遗传毒物作用的关系是何等密切。由于 传统的遗传毒理学对此很少涉及，而细胞信号转导通路研究的进展又是如此神速，因此本 章将首先尽可能结合遗传毒物的作用机制对主要的细胞信号转导通路作一概述，使读者 对此有一个基本概念，然后阐述某些遗传毒物作用环节中的细胞信号转导通路的研究现 状。 第一节细胞信号转导概论[1~4] 动物细胞间的信息交流——细胞通讯(cell signaling)，在紧密接触的细胞间可以直接 (gap junction)进行信号分子的直接交换或者通过膜结 p217 的传递。在有一定距离间隔的细胞间的通讯，则通过细胞分泌的信号分子完成。非紧密 接触的细胞间通讯都是由靶细胞的特异性蛋白受体与信号发放细胞分泌的细胞外信号分 子相互作用进行，并在靶细胞内诱发一连串级联反应(cascade)最终导致靶细胞的应答反 亲水性信号分子，如大部分激素、局部化学介质和所有已知的神经递质，这些信号分 受体蛋白并发挥信息传递作用；疏水性信号分子，如甾类激素、甲状腺素等，则可直接通过 质膜的脂质双层进入细胞，而与细胞内特异性受体蛋白发生作用。疏水性的前列腺素则 为例外，它同细胞表面受体结合而触发迅速发生的短效反应。 一、间隙连接细胞间信号传递 间隙连接(gap junction)是间隙连接细胞间信号传递(gap junction intercellular com— munication，GJIC)的结构基础，它分布于上皮、 邻接两细胞的并列质膜间有2～3nm的间隙，其 横架，在每一颗粒周围有呈正六角形排列的另6 个颗粒。跨膜蛋白颗粒是中央为直径约2nm的 (connexon)的间隙连接亚单位组成(图8—1)。 6个穿膜的连接蛋白(connexin，CX)分 14个基因。在其 但也已克隆了至少6个基因。因此，脊椎动 基因看来已超过了20个，而人和小鼠 X染色体在内的至少4条染色体上。根据序列相似性，把它们分 和两组。除一些主要在神经元中表达的、在结构上与和两组都不相似的以外， 5ˊ非翻译区中有l～2个内含子。其编码多肽 4个跨膜区，2个胞外环，1个胞内环和胞内的氨基和羧基末端。CX可与相同类型或 CX聚合形成同源(homomeric)或异源聚合(heteromeric)连接子。由于细胞 (h0— motypic)、异型(heterotypic)或异源细胞间通道。再加上已知至少有20个CX编码基因， 以往都认为通过间隙连接交流的信号分子是无选择性的，各种小于1200 Da的分子 pH敏感性、磷酸化程度和传导性观察，现知细胞间的通透 CX32组成的同源连接子对cAMP和cGMP都可 CX32