瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗和安全性(GRID)概述.docVIP

研究论文·Article 瑞戈非尼对伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃肠道间质瘤的疗效和安全性(GRID) :一项国际、多中心、随机、安慰剂对照、III期试验 Efficacy and safety of regorafenib for advanced gastrointestinal stromal tumours after failure of imatinib and sunitinib (GRID): an international, multicentre, randomised, placebocontrolled,phase 3 trial George D Demetri, Peter Reichardt, Yoon-Koo Kang, Jean-Yves Blay, Piotr Rutkowski, Hans Gelderblom, Peter Hohenberger, Michael Leahy, Margaretvon Mehren, Heikki Joensuu, Giuseppe Badalamenti, Martin Blackstein, Axel Le Cesne, Patrick Sch鰂fski, Robert G Maki, Sebastian Bauer, BinhBui Nguyen, Jianming Xu, Toshirou Nishida, John Chung, Christian Kappeler, Iris Kuss, Dirk Laurent, Paolo G Casali, on behalf of all GRID studyinvestigators 柳叶刀中文版 2014年1月刊 【摘　要】 背　景　在胃肠道间质瘤（GIST）患者中，迄今仅证实伊马替尼和舒尼替尼具有临床获益,但几乎所有的转移性GIST患者最终都会对这些药物产生抵抗,并导致致死性的疾病进展。本研究的目的是在经伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后进展的转移性或无法手术切除的GIST患者中，评估瑞戈非尼的疗效和安全性。 方　法　在17个国家的57家医院开展了此项III期试验。研究纳入了经组织学证实的转移性或无法手术切除的GIST，且之前接受了伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。采用计算机生成的随机序列和交互式语音应答系统按照2 : 1的比例随机分配[预分配区组设计（区组大小为12），并根据之前的治疗方案及地区进行分层]患者接受瑞戈非尼160mg/d或者安慰剂治疗（4周为一周期，前3周用药），两组均同时接受最佳支持治疗。治疗分组对赞助者、受试者和研究者均设盲。主要终点为无进展存活期（PFS）。疾病进展时，安慰剂组患者可交叉进入瑞戈非尼组，开放标记。采用意向性治疗分析。本试验在ClinicalTrials.gov的注册编号为NC 结　果　2011年1月4日至2011年8月18日，共 筛选240例患者，199例患者被随机分配至瑞戈非尼组（n=133） 或安慰剂组（n=66）。数据截止期为2012年1月26日。根据独立、设盲的中心评估的瑞戈非尼组中位PFS为4.8个（IQR1.4~9.2），安慰剂组为0.9个月（IQR 0.9~1.8；HR 0.27，95% CI 0.19~0.39；P0.000 1）。疾病进展后，56例（85%）安慰剂组患者交叉进入瑞戈非尼组。瑞戈非尼组和安慰剂组分别有130例（98%）和45例（68%）患者出现药物相关不良事件。瑞戈非尼相关最常见的3级或3级以上不良事件为高血压 （31/132，23%）、手-足皮肤反应 （26/132，20%）和腹泻（7/132，5%）。 结　论　本研究显示，在经标准治疗后疾病 仍进展的转移性GIST患者中，与安慰剂相比，口 服瑞戈非尼能显著延长PFS。到目前为止，本研究是在此类高度难治性人群中显示了激酶抑制剂获益的首项临床试验。 基　金　拜耳医药保健有限公司。 引　言 　　　胃肠道间质瘤（GIST）是起源于胃肠道的最常见的肉瘤。世界范围内的年发病率约为10/100万[1]，相应的，欧洲每年的新发病例至少有8000例。疾病早期可通过手术切除，但超过40%的病例会复发或发生转移[2]。　　　细胞毒性化疗虽然对一些亚型的肉瘤有作用，但对转移性GIST无效[3-4]。分子病理生理学研究阐释了GIST是一种由基因突变驱动的癌症，由此 发展出了激酶抑制剂靶向治疗，并彻底改变了GIST的治疗选择和临床结局[5]。约85%的GIST是由原癌基因KIT的功能获得性突变导致的[6]，基 因KIT可编码酪氨酸激酶受体。这些突变可导致KIT细胞内信号途径的组成性、配体依赖性激活[1,7-8]。约8%的转移性GIST