8《藥物化学》第七版教案(第八份).docVIP

教案（理论） 章节名称 第三节 拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs 第 8 课次 总 32 课次 教学时数 3 授课教师 【教学目的与要求】 1．熟悉拟肾上腺素药的发展和结构类型。 2．掌握肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 3．熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。 【教学方法】 理论讲授 课件教学 问答法 【参考资料】 《药物化学》 主编：尤启东 人民卫生出版社 《药物化学》课件 【重点与难点】 重点：肾上腺素、盐酸麻黄碱、沙丁胺醇的命名、理化性质、合成。 难点：肾上腺素的构效关系。 【教学过程设计】 复习提问 5分钟 导入新课3分钟 展示目标 3分钟 课堂讲授 130分钟 课堂小结7分钟 布置作业2分钟 【教学内容纲要】 第三节 拟肾上腺素药 Adrenergic Drugs 拟肾上腺素药是一类通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药。由于化学结构均为胺类，且部分药物又具有儿茶酚（1，2－苯二酚）结构部分，故又有拟交感胺和儿茶酚胺之称。 目前临床上使用的拟肾上腺素药物按其是否与α受体或β受体发生作用，分作三类。通常把直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生α型作用和/或β型作用的药物成为直接作用药物，即肾上腺素受体激动剂。有些药物不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增强受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用，这些药物成为间接作用药。第三类兼有直接和间接作用的药物称为混合作用药。本节主要介绍直接作用药和混合作用药。 根据肾上腺素受体激动剂对α受体和β受体的不同选择性，具有兴奋α1受体的药物，临床用于升高血压和抗休克；兴奋中枢α受体的药物，用于降血压；兴奋β1受体的药物，用于强心和抗休克；兴奋β2受体的药物，用于平喘和改善微循环，及防止早产。 肾上腺素 Adrenaline Adrenaline 同时具有较强的α受体和β受体兴奋作用，临床用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。 Adrenaline 具有β苯乙胺的结构骨架。事实上，目前临床应用的拟肾上腺素药物绝大多数都具有这样的基本结构，即取代苯基与脂肪族伯胺或仲胺以二碳链相连，碳链增长或缩短均使作用降低。 β－碳上通常带有醇羟基，此醇羟基再激动剂与受体相互结合时，通过形成氢键发挥作用。因此β－碳的绝对构型，即β－OH立体结构排列对活性有显著影响。天然肾上腺素受体激动剂的β－碳均为R构型，合成药物也均以R构型为活性体。R构型Adrenaline 为左旋体，其活性比右旋体强12倍，消旋体的活性只有左旋体的一半。左旋Adrenaline水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化而致活性降低。消旋化速度与pH有关，在pH4以下速度较快，所以Adrenaline水溶液应注意控制pH。 盐酸麻黄素 Ephedrine Hydrochloride Ephedrine 属于混合作用型药物，对α和β受体均有激动作用，呈现出松弛支气管平滑肌，收缩血管，兴奋心脏等作用。另外，Ephedrine 的极性较儿茶酚胺类为小，因此较易通过血脑屏障进入中枢神经系统，故还具有中枢兴奋作用。 与肾上腺素类药物相比，Ephedrine 具有2个特点。一是苯环上不带有酚羟基。苯环上酚羟基的存在一般使作用增强。尤其以3’，4’－二羟基化合物的活性最强。但具有此儿茶酚结构的化合物极易受儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）的代谢而口服活性较低，而Ephedrine没有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较Adrenaline为低，但作用时间比后者大大延长。苯环上没有酚羟基还使化合物极性大为降低，所以Ephedrine 具有较强的中枢兴奋作用。Ephedrine 的第二个结构特点是α－碳上带有1个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，故也使稳定性增加，作用时间延长。单α－碳上的烷基亦使活性减低，中枢毒性增大。若甲基换以更大的取代基，则活性更弱，毒性更大。 沙丁胺醇 Salbutamol Salbutamol 结构中的叔丁胺基对其作用选择性至关重要。拟肾上腺素药物N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响，见表3－6。无取代基如去甲肾上腺素主要为α受体效应，对β受体作用微弱。当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强。肾上腺素为甲基取代，兼作用于α和β受体。当取代基增大为异丙基如异丙肾上腺素，主要为β受体效应，α作用极微。Nqdj对受体选择性的这种影响可以解释微在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基。而α受体结合部位没有这样的口袋。取代基的增大有助于和β受体的疏水键合，并可使β受体变构以便于与拟肾上腺素药的β－羟基形成氢键。使β