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米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展综述 摘要 综述了近年来米氏酸在杂环化合物合成中的应用, 涉及到吡喃环、吡啶环、呋喃环、吡咯环、噁唑环和异噁唑环重要杂环的形成. 大多具有反应条件温和、便利、产率较高等优点. 关键词 米氏酸; 杂环化合物; 合成; 应用 前言 1908年, Meldrum首次合成了米氏酸1 (Meldrum’sacid, 丙二酸亚异丙酯, 2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮), 并以为是β-羟基异丙基丙二酸2 (β,β-二甲基-β-丙基内酯-α-羧酸) (Eq. 1).仅40 年后Davidson 和Bernhard[2]给出了正确的结构. 由于米氏酸是具有强酸性(pKa＝4.97)[3]和刚性的环状结构, 以及其C-5位易发生亲电进攻, C-4和C-6位易发生亲核进攻导致开环反应, 在有机合成中用途广泛.另外, 5-酰基米氏酸易于醇解而生成β-酮酯[4], 5-烯基米氏酸作为强亲电试剂可以高选择性地发生Diels-Alder反应[5]. 米氏酸的这些用途使它成为合成很多重要杂环化合物的关键中间体. 曾有综述[6,7]报道了米氏酸在有机合成中的应用. 最近, 关于米氏酸的新杂环合成方法层出不穷, 因此, 有必要对米氏酸在杂环化合物合成中的应用进行综述. 杂环化合物广泛存在于天然产物中,随着医药、化工、电子等行业的迅猛发展, 使得杂环类化合物已经成为当前研究领域开发中的热门课题之一.而米氏酸及其衍生物在有机合成中的大量应用, 使得它们受到了化学工作者的广泛关注. 对米氏酸及其衍生物的相关反应研究已经延伸到了很多化合物的合成, 特别是在合成杂环化合物领域中, 越来越受到重视. 1 吡喃环化合物的形成 1.1 3-羧酸香豆素及其衍生物的合成 自从1988 年, Armstrong 等[8]探讨了用米氏酸和邻甲氧基苯甲醛作原料, 以两步法合成出了3-羧酸香豆No. 7 高文涛等：米氏酸在杂环化合物合成中的应用研究进展 959素, 又进一步深入地研究了以米氏酸和水杨醛为原料,一步法合成3-羧酸香豆素, 包括氢氧化钠[9]、Clay[10]和锂盐[11]作催化剂, 离子液体[12,13]、固相法[14]和微波[10]等手段用于该反应研究. 甚至可以用水作溶剂[15], 此方法不含催化剂, 是绿色高效地合成出3-羧酸香豆素及其衍生物3 (2)的方法. 1.2 3,4-双氢香豆素及其衍生物的合成 5-烯基米氏酸4 和间苯三酚反应方便地得到了3,4-二氢化香豆素5 (Eq. 3)[16]. 1.3 4-羟基香豆素及其衍生物的合成2007, Lee 等[17]报道了以苯酚和米氏酸为原料, Eaton 试剂或PPA 为闭环试剂, 两步法便利地合成出4-羟基香豆素衍生物. 随后, 高文涛等[19,20]对该方法进行了进一步的研究, 当取代基R 为供电子官能团时[18], 产物收率较高, 并尝试了中间产物不经过提纯, 即两步 “一锅法”以60%～90%的收率得到4-羟基香豆素衍生物(Eq. 4). 用苯硫酚和苯胺衍生物代替苯酚进行该反应,还可用于合成4-羟基硫代香豆素衍生物、4-羟基喹啉衍生物(Eq. 5). 1.4 多种取代的吡喃环化合物合成 米氏酸和醛、酮反应可以很方便地得到5-烯基米氏 酸中间产物[21], 然后进一步和各种取代的烯烃进行 Hetero-Diels-Alder 反应, 方便高效地合成出多种取代的 吡喃杂环化合物. 5-乙烯基米氏酸9 不仅仅是好的亲双 烯体, 也是Hetero-Diels-Alder 反应中好的氧双烯 体[22,23]. 反应产物10 可进一步转化为δ-内酯11 和γ,δ- 不饱和羧酸12 (Scheme 1). Scheme 1 分子内Hetero-Diels-Alder 反应也得到了一定的研 究. 米氏酸和香茅醛反应得到化合物13, 它在EDDA存 在下, 室温反应45 min 得到分子内Hetero-Diels-Alder 反应的产物14, 同时也得到少量的烯化合物15 (Eq. 6)[24～26]. 该反应具有较高的立体选择性, 导致反式二氢 吡喃14 的生成. 而底物16 在同样条件下得到唯一的环 加成产物顺式二氢吡喃17 (Eq. 7)[27,28]. 重要中间产物二 氢吡喃19 (Eq. 8)[29], 21 (Eq. 9)[30], 23 (Eq. 10)[31], 25 (Eq. 11)[32]分别由底物18, 20, 22, 24 发生Hetero-Diels-Alder 反应得到. 巴豆醛26a 和1 在分子筛作催化剂的条件下, 在吡 啶和乙酸中回流24 h, 得到中间产物27, 进一步发生 960 有