现代遗传学发现的启示.doc

7．布鲁辛纳朊病毒1997年诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利?鲁辛纳（Stanley B.P Prusiner），朊病毒最早是由美国旧金山加利福尼亚大学的斯坦利?B?布鲁辛纳博士（Stanley B.Prusiner）于1982年发现的。推测朊病毒仅由蛋白质组成，没有核酸。在这之前，科学家认为所有的病原体（细菌、病毒等）都有可自我复制的核酸。克——雅氏综合症Creutzfeldt-Jacob病）引起的痴呆症。这种病起病缓慢，开始时出现记忆力减退及头痛，以后迅速表现为计算、理解、判断力减退，精神衰退，人格障碍，定向力障碍，最终变成完全痴呆，并有共济失调和四肢肌肉的震颤抽搐。因此，Prusiner当时称此病为“罕见的痉挛性假性硬化症”。他深入研究证实，这种疾病为脑皮质-纹状体变性引起，导致神经细胞变性为海绵样物质，此病因而又称为亚急性海绵状脑病。以后又发现了一类中青年人多发的Creutzfeldt-Jacob病，被认为是吃了疯牛病牛肉引起的。Prusiner认为，中枢神经系统是医学中最后一块伟大的堡垒。为了彻底阐明Creutzfeldt-Jacob病的病因，并寻找到有效的治疗方法，他开始查阅大量与该病有关的文献资料，踏上了一条探索该病传染因子的漫长历程。 1974年，Prusiner在医学院建立了一个神经病学基础实验室。他通过实验，将Creutzfeldt-Jacob病患者的脑组织接种于黑猩猩，经过一年多的潜伏期，黑猩猩终于发病，并在2年后病死，尸解发现其脑部病理改变与人相似。Creutzfeldt-Jacob病的传染因子究竟是什么呢？这个问题一直萦绕在Prusiner的脑海之中。 后来真正导致Prusiner发现朊病毒的，是因为改用了羊瘙痒病作为研究对象而取得突破的。他在研究中发现，羊瘙痒病的致病因子是一种既不同于普通病毒，也不同于“类病毒”的特殊病原体，具有许多独特之处。Prusiner的研究工作是从分离羊瘙痒病的病原体开始的，一切凭着观察和试验，通过终点滴定法来探索使正常羊得病的最适稀释度。Prusiner改进了滴定法，只需要检测4只动物60天时间就可以达到过去60只动物花费1年时间的效果。同时，他采用分离技术而使样品的富集浓度提高了30倍。后来又发现仓鼠大脑的病原体浓度比小鼠脾脏高出了100倍，这一重大转折使病原提取物中加入蛋白酶、氨基酸化学修饰剂、蛋白质变性剂、核苷酸修饰剂和核酸变性剂等物质，进一步发现这种病原体只对蛋白质变性剂等敏感，而对核酸变性剂等有耐受力，从而证明该病原体是一种分子质量为27000——30000的蛋白质因子，无核酸成分，具有传染性。根据大量的实验结果，Prusiner大胆地提出，人类的Creutzfeldt-Jacob病病毒与羊瘙痒病类似，同属于海绵状脑病，是同一种病原体所致。这种病原体是蛋白质。为了把它与细菌、病毒、真菌及其他已知病原体区别开来，他将这种蛋白质致病因子定名为prion。 朊病毒本质上是具有感染性的蛋白质。鲁辛纳将此种蛋白质单体称为朊病毒蛋白（PrP）。朊病毒已经超出了经典病毒学的生物学概念，研究表明，蛋白质在特定条件下发生突变或构型上的变化，由良性变为恶性，即变为具有传染性的蛋白质颗粒，这一观点向传统观点提出了强有力的挑战。由朊病毒引起的疾病近年来不断被发现并相继被确认，不论在人群中还是在动物群中的发病率在全球范围内呈上升趋势，因而对朊病毒的研究不仅有重大的理论意义，同时还有迫切的现实意义。它的理论意义在于开辟了生物医学研究的一个新领域，要求细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、蛋白质化学、分子病毒学、神经病理学等多学科的紧密合作来回答朊病毒带来的一系列问题；它的现实意义在于发展准确可靠的诊断技术，全面监测、检测朊病毒病，特别是做到对疯牛病和医源性感染的早期预防。人的朊病毒病已发现有4种：库鲁病（Ku-rmm）、克——雅氏综合症（CJD）、格斯特曼综合症（GSS）及致死性家庭性失眠症（FFI）。临床变化都局限于人和动物的中枢神经系统。病理研究表明，随着阮病毒的侵入、复制，在神经元树突和细胞本身，尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星状细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变。朊病毒病属慢病毒性感染，皆以潜伏期长，病程缓慢，进行性脑功能紊乱，无缓解康复，终至死亡为特征。对于人类而言，朊病毒病的传染有两种方式。其一为遗传性的，即人家族性朊病毒传染；其二为医源性的，如角膜移植、脑电图电极的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂体的生长激素等。至于人和动物问是否有传染，目前尚无定论。但有消息说，英国已有两位拥有“疯牛病”牛的农场主死于克—雅氏综合症，预示着人和动物间有相互传染的可能性，这有待于科学家的进一步研究证实。由于朊病毒病目前尚无有效的治疗方法，因此只能积极预防