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具有多靶标作用GSK-3抑制剂的设计与活性研究 王悦、刘伶、张文婷、姚建武，张丽娜，姜凤超* 华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030） Aβ的清除, 对β-分泌酶、γ-分泌酶的抑制是主要靶点[1]; 减少tau蛋白过度磷酸化,GSK-3抑制剂是研究热点[2]。然而,单独对其中一种酶进行抑制,经常会同时影响该酶的其它底物,具有较大的不良反应。设想设计合成对两个靶点同时作用的抑制剂,在实际应用中可减少使用剂量,从而得到具有高效低毒的化合物。 按照药效团模型的概念，化合物如果能够符合药效团模型，就有可能具有相应的药理活性。以此类推如果该化合物同时符合两个以上的药效团模型，则有可能同时作用于两个以上的靶点，从而提高化合物的生物利用度，增强药理活性，降低毒副作用。 以多种已报道的具有较好生物活性的GSK-3抑制剂为训练集建立药效团模型。在此模型及已建立的γ-分泌酶抑制剂药效团模型的基础上,对本实验室已设计合成的β-分泌酶抑制剂进行结构修饰,以期得到对GSK-3及β-分泌酶均具有较好抑制活性的结构新颖的先导化合物。采用合适的方法对所设计的化合物进行合成并分析,纯度较高的化合物进行GSK-3抑制及γ-分泌酶抑制的药理实验。将药理实验结果返回计算机辅助药物设计系统,验证药效团模型及设计的结果,为化合物的进一步筛选和改造打下基础。 1、多靶点作用抑制剂的设计与合成 1.1目标化合物的