浅谈细胞周期调控.doc

浅谈细胞周期调控 朱春森 摘要：近年来有关细胞周期调控机制研究进展较快，细胞周期调控可分为G1期调控和非G1期调控。在G1期调控中，细胞周期蛋白依赖性激酶复合体CDK激活后,通过Rb蛋白和转录因子启动基因转录。P16、p21、p15等蛋白通过抑制CDK的活性而发挥作用。P53蛋白和ｍｄｍ2蛋白协同调节细胞周期活动。细胞周期的停滞或细胞凋亡对维护基因组稳定有重要意义。 关键词：细胞周期调控 Cyclin CDK CDI 调控机制 细胞周期调控是指各种调控因子通过自身的激活和灭活,使细胞启动和完成细胞周期重要事件,并保障这些事件按次序正常进行。细胞周期调控对维护基因组的稳定有着重要的意义。 1. 细胞周期调控的分子基础 细胞周期调控的分子基础包括细胞周期蛋白 Cyclin 、细胞周期蛋白依赖蛋白激酶 CDK 和细胞周期蛋白依赖蛋白激酶抑制物 CDI 。它们分别包括CyclinA、CDK17和ｐ21、ｐ27、ｐ18等,ｐ53和视网膜母细胞瘤蛋白 pRb 也参与细胞周期调控。 1.1 Cyclin 周期蛋白不仅仅起激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1-2、B1-3 、C、 D1-3、E1-2、F、G、H等。分为G1型、G1/S型S型和M型4类（见表1）。各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 表1不同类型的周期蛋白 激酶复合体 脊椎动物 芽殖酵母 Cyclin CDK Cyclin CDK G1-CDK Cyclin D* CDK4 、6 Cln 3 CDK1 CDC28 G1/S-CDK Cyclin E CDK2 Cln 1、2 CDK1 CDC28 S-CDK Cyclin A CDK2 Clb 5、6 CDK1 CDC28 M-CDK Cyclin B CDK1 CDC2 Clb 1-4 CDK1 CDC28 *包括D1-3，各亚型cyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效 1.2 CDK CDC2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK ，因此CDC2又被称为CDK1，激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应。这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。因此，CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎。目前发现的CDK在动物中有7种。各种CDK分子均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。 1.3 CDKI CDKI家族即细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂家族，目前发现的CDKIS按其结构和功能不同分为两类:一类为INK4 Inhibito:of CDK4 家族，包括pl6、pls、p18、p19四名成员，其蛋白结构均具有4个回钩状重复序列，特异性抑制Cyclin一CDK4/COK6的磷酸化激酶活性。另一类为cip/kiP CDK一interacting protein/kinase inhibition pro-tein 家族，现已知有三名成员，包括p21 Cyclin in-hibition proteinl 、p27 kinase inhibition proteinl 和p57 kinase inhibition proteinZ ，它们在C一末端均有一核定位信号，并在近氨基末端有一保守区，该家族蛋白可作用于各种细胞周期蛋白一细胞周期蛋白依赖激酶复合物 cyclin-CDK复合物 ，发挥其抑制作用，使细胞周期停滞，阻断细胞增殖，诱导细胞凋亡。 2. 细胞周期调控机制 细胞周期主要调控分子彼此紧密联系，形成一个以CDK为中心的细胞周期调控网络，调控的基础是细胞周期检测点。细胞周期调控的核心是细胞周期素依赖激酶 CDKｓ ,细胞周期素对其进行正性调节，CyclinD和CyclinE主要调控G1/S期转化，CyclinA主要负责S期的行进， CyclinB主要与M期的完成有关。细胞周期素依赖性激酶抑制剂 CKIs 对其进行负性调节。CKIs是抑制CDKs活性的一组蛋白，一类为CIP/KIP蛋白，包括ｐ21、ｐ27、ｐ57，主要抑制CylinE，A/CDK2，CyclinB/CDK1等复合物活性；另一类为INK4蛋白，包括p16，p15，p18，通过与CyclinD竞争结合CDK4/6，抑制其对pRb的磷酸化作用。Cyclins，CDK，CDKI对细胞周期的作用主要通过两条途径，以pRb为主的网络调控途径，pRb是遗传性视网膜母细胞瘤中发现的抑癌产物，是G1/s限制点的中心成分，当CyclinD与相应CDK结合为激