脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗解析.ppt

脓毒症和多器官功能障碍综合征的发病机制及治疗 盛 志 勇 全军烧伤研究所 解放军三零四医院 脓毒症是由于 微生物侵入人体而引致的具有 损伤性的激烈全身反应 的一组临床症状 严重脓毒症 脓毒性休克 MODS MSOF 美国统计 每年计有约750,000例脓毒症（每1000 人有3例）;死亡率为28.6%。占1995年的全部死亡率的9.3%；每例治疗费用为＄21000，年治疗费为167亿美元。 每年估计200,000人死于脓毒症 欧洲 每年估计150,000死于脓毒症 脓毒症与其它严重病症的比较 我国缺乏统计 由于人口较美国高5倍 推算每年可能有300万例脓毒症 病死率39%~50% 严重脓毒症、MODS 是人类健康和经济的重大挑战 已成为非心脏病死亡的主要原因 2002年巴塞罗那会议呼吁 全社会要象当年重视急性心肌梗死和中风那样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平。 脓毒症的临床表现 * 一般指标：体温升高或低体温、心率增快、呼 吸增快、 白细胞数异常 * 炎症指标：血清C反应蛋白或前降钙素升高正常值2SD * 血流动力学指标：高心排量、低末梢阻力、氧 摄取率低下 * 代谢指标：胰岛素需要量提高 * 组织灌流变化：皮肤灌流差；尿量降低 * 器官功能障碍：例如尿素氮和肌酐升高、血小 　　　　　　　板数减少或其他凝血异常，高 　　　　　　　胆红素血症 “诊断标准”不是“金标准” 仅是临床医生在作出治疗 决心时作为参考 烧伤病区革兰阳性、阴性病原菌构成比的变迁 金黄色葡萄球菌产的致病组分 中毒性休克综合征毒素（TSST－1） 肠毒素B（SEB）－超抗原 细胞壁成分－磷壁酸、肽聚糖、A蛋白 胞外酶－血浆凝固酶、透明质酸酶、溶 脂酶 链球菌致病的组分 链球菌化脓性外毒素A(SPEA) 链球菌促丝裂外毒素Z(SMEZ) LPS TNFα IL-1β 细菌内毒素与外毒素 有很强的协同作用 可使各自的致死量降低100倍 动物实验： 严重烫伤、腹腔感染后6-24小时 肝、肺小肠组织HMGB-1表达↑ 持续至伤后72小时 局部组织HMGB-1诱生与LPS介导器 官功能损害关系密切 小鼠腹腔注射重组 HMGB-1→脓毒症表现 大剂量攻击→死亡 严重腹腔感染后给予正丁酸钠 （HMGB-1抑制剂） 降低动物脓毒症1-6天的死亡率 由于发现众多促炎细胞因子， 兴起寻觅和合成中和或消除细胞 因子拮抗剂的研究。 但是动物实验有效，临床试 用均告失败。 已试用的治疗方法大致分类 ★细菌产物调节剂 —抗内毒素，杀菌／通透性增强蛋白(BPI) ★抗细胞因子 —IL-1ra，抗TNF，sTNFr等 ★抗炎症药物 —糖皮质激素，非甾类抗炎药、粘附分子抑制剂 ★抗凝血剂 —重组人活化蛋白C，ATⅢ，尿激酶，肝素 重组人组织型纤维溶酶原激活剂 ★其他 —NO合成酶抑制剂，抗氧化剂，血栓烷拮抗剂，缓激酶 受体拮抗剂等等。 虽然已投入了巨量的基础 和临床研究，但其发病机制仍 未完全阐明治疗仍感棘手。 临床试用失败可能原因 * 单个拮抗剂不足以消除级联反应形成的更多的因子 * 治疗同时消除了炎症反应的有益效应 * 动物模型与人脓毒症真实情况不符 * 疾病不统一性；病人背景不一 * 治疗是在症状出现之后，脓毒症已形成 * 治疗结果终点不统一；治疗时间参差不一 * 人体反应不可能划一 *不能纠正免疫功能紊乱及凝血紊乱 * 发现晚期因子，如HMGB-1 上世纪90年代初后陆续发现抗炎症细胞因子　 IL－４，IL－10，IL－13，　 TGFβ　 可溶性受体 代偿性抗炎反应综合征COMP