一致性评价-FDA,WHO和EMA关于基于BCS的生物等效性豁免异同重点分析.docx

一致性评价 | FDA，WHO 和EMA 关于基于BCS的生物等效性豁免异同 2016-04-22 度衡之道 体内生物等效性研究是证明制剂之间治疗等效性的一种手段。随着BCS 概念的提出和不断得到论证，越来越多的监管机构开始考虑并接受基于BCS 的生物等效性豁免，特别是中国国家局刚刚发布的 ，更是激起了中国药企的学习的热情。我们了解一下最具权威性的FDA、WHO 和EMA 的指导原则。 指导原则发布的历史 监管机构将BCS 应用于生物等效性豁免最早可追溯到1995 年。美国FDA 最早对原料药进行BCS 分类，目的是允许工艺放大和上市后变更的产品豁免生物等效性研究。当时，仅仅是上市后制剂的变更才考虑应用BCS 分类豁免生物等效性研究。 随着对BCS 了解的不断加深，基于BCS 的生物等效性豁免的应用范围也得以拓宽。2000 年8 月，FDA 发布了将BCS 应用于速释固体口服制剂的生物等效性豁免的指导原则。随后，其他监管机构开始接受这一理念并发布了相应的指导原则，例如WHO 于2006 年发布的Technical Report SeriesNo．937，其中Annex 7 和Annex 8 引入了基于BCS 的生物等效性豁免，EMA 于2010 年发布的生物等效性研究指南也引入了类似内容。 BCS 和基于BCS 的生物等效性豁免 1. 什么是BCS BCS 全称为biopharmaceutics classification system，国内一般译作生物药剂学分类系统，是根据药物在水中的溶解度和肠壁渗透能力对药物进行科学分类的标准。对于口服固体速释制剂而言，原料药的溶解性、渗透性和制剂的溶出度这3 个方面基本决定了药物在体内的吸收速度和程度。根据FDA指导原则的定义，原料药按照BCS 可分为以下几类: BCS Ⅰ: 高溶解性-高渗透性; BCS Ⅱ: 低溶解性-高渗透性; BCS Ⅲ: 高溶解性-低渗透性; BCS Ⅳ: 低溶解性-高渗透性。 2. 什么是基于BCS 的生物等效性豁免 制剂之间的治疗等效性一般需要进行体内生物等效性研究来论证，但是如果体外研究能够充分证明体内性能无差异，那么可以豁免此项研究。 对于特定剂型，在符合某一标准时，BCS 可以作为申请人和监管机构评判是否可以豁免生物等效性研究的工具，这就是基于BCS 的生物等效性豁免的定义。 内容对比和分析 本文首先比较的就是上述3 个指导原则所适用的注册范围。然后，根据基于BCS 豁免生物等效性研究应考虑的因素，比较它们之间在重点概念、测定方法和评判标准等重要内容上的异同。 由于FDA，EMA 和WHO 各自指导原则关注的因素基本一致，主要包括以下方面:对药物治疗指数的风险评估、剂型、原料药的BCS 分类、制剂的溶出度、辅料和豁免标准。 1适用的注册类型 FDA，WHO 和EMA 3 个监管机构对于基于BCS 的生物等效性豁免的适用注册范围基本一致，FDA: ① IND，NDA 过程中的变更。② 仿制药申请。③ 批准上市后的变更。WHO: ① 多来源( 仿制) 药申请。② 上市批准后变更。EMA: ① 原研药研究过程中的变更。② 仿制药申请。③批准上市后的变更。需要说明的是，WHO 不接受新药的申请。 2关于风险评估的规定 发布时间最早的FDA 指导原则中没有引入风险评估概念。WHO 和EMA 在放宽BCS 分类豁免范围的同时，引入了风险评估概念。需要风险评估的主要方面包括: 适应症、治疗指数、BCS 分类、剂型和辅料等，有时仅需考虑某一方面，有时则需综合考虑。 FDA 尽管FDA 没有明确提出风险评估的概念，但是在治疗指数和辅料等方面体现了对风险评估的考虑。 WHO WHO 的风险评估体现在对临床的风险利益评估和对豁免BCSⅡ和Ⅲ类的风险评估。 临床的风险利益评估: 对于公共健康和个体患者来说，只有当豁免生物等效性研究的潜在益处大于其错误结论及其后果引起的风险时，生物等效性豁免的申请才能被通过。 对于符合豁免条件的含BCSⅡ类活性成分的仿制药: 如果Cmax是表征药物疗效的关键指标，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。 对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药: 一般地，当药物的吸收程度较低( 特别是当Fabs ＜ 50%) 时，如果吸收部位局限于胃肠道近端和/或吸收机制服从诱导/竞争机制时，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险。 EMA 对于符合豁免条件的含BCSⅢ类活性成分的仿制药，需要更审慎地评估作出错误的生物等效性豁免及其后果的风险，例如需考虑特定吸收部位、在吸收部位与转运蛋白发生相互作用的风险、辅料的风险和治疗学风险等。 3 关于剂型的规定 在基于BCS 的生物等效性