激素新工艺解析及展望解析.docVIP

激素产品合成方法详细解析及展望 李小龙 许多年前已经有人说ADD和4AD将来会取代皂素和双烯醇酮作为激素的主体原料，随着植物甾醇发酵技术的普及，通过不同的酶来获取ADD,4AD等不同产品的技术发展，使甾体原料价格愈来亲民，例如4AD价格由原来的1200元/KG降低到600元/KG，有可能还会降，从而给非激素企业带来新的契机。 其中最注目的企业是重视科技的湖南新合新生物公司(股票代码：溢多利300381)，其开发了用甾醇发酵获取δ-内酯（具体概述可以参考专利：CN103756940A），再用来做4，9-雌甾的技术，工艺概述：δ-内酯与已经缩酮保护的格氏试剂反应，再氧化母核的羟基，再两次利用羰基的α氢进行闭环。具体可以参考专利：CN104592339A。 通过4AD可以做睾酮系列，通过改造17羰基来做皮质激素系列，通过雌甾做孕激素系列。下面详细解析。 该睾酮系列产品不再赘述。 下面解析17位羰基的改造： 看到上面的结构是不是特别亲切，不错，17-α羟基黄体酮，大多数皮质激素可以以此为原料合成。节杆菌发酵可以改造1（2）双键，梨头酶氧化可以改造11α羟基.同时，在此基础上，进行21位改造。 有了上面的基础结构，那么别的皮质激素的合成就不难了， 还有一个孕激素产品-黄体酮， 先适当的改造出11α羟基或者9α羟基，再改造16位甲基，后续改造依据上面21位酯的方法，最后通过发酵改造1（2）双键，就可以实现地塞米松和倍他米松的合成了。 倍他米松路线： 地塞米松路线： 下面我详细分步解析德萨米松和β米松的合成。 以4，9-雌甾合成米菲司酮的方法同样也快捷了， 详细过程如下： 一、17α-氰基-17β-羟基-△4(5),9(10)-雌甾二烯-3-酮(7)的制备　　在干燥反应瓶中，加入雌甾4，9-二烯双酮(湖南新合新)l0g (37mmol)、丙酮氰醇100ml(1.095mol)和碳酸钾甲醇水溶液，于20~30℃搅拌24h。反应毕，将反应液倒入含少量盐酸的水中，放置使转位，过滤，水洗，真空干燥，得粗品(7)。用乙酸乙酯重结晶，得白色晶体精品(7)9.0g (82%)，mp180℃。　　二、3-(1,3-二氧戊环)-△5(10)9(11)-雌甾二烯-17-酮(5)的制备　　在干燥反应瓶中，加入(7)5.0g(16.8mmol)、乙二醇50ml(897mmol)，原甲酸三乙旨和对甲苯磺酸1g，20~30℃搅拌直至反应完全为(6)止。向反应混合物中加入氢氧化钠至溶液呈碱性，于25~40℃搅拌30min直至反应完全。将反应液倒入水适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(5)。用甲醇重结晶，得白色结晶(5)4.6g(87%)，mp152~153℃，1H-NMR(CDCl3): δ5.5(s，1H，C11-H); 3.90(s，4H，OCH2CH2O); 0.85(s，3H，C18-H)。　　三、3-(1,3-二氧戊坏)-△9(11)-雌甾烯-5α,10α-环氧-17-酮(4)的制备　　在干燥反应瓶中，加入(5)2.4g(7.6mol)、二氯甲烷25ml，搅拌溶解后，于冰水浴中，加入六氯丙酮l .2ml、30%过氧化氢溶液2.0ml(19.6mmol)和吡啶适量，于冰水浴中搅拌24h。反应毕，将反应液倒入10%亚硫酸钠溶液适量中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得粗品(4)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶，得白色结晶精品(6)2.34g(92.8%)，mp147℃。IR (KBr): ν2800~3200，1730，1380 cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ6.0(s，1H，C11-H);3.90(s，4H，OCH2CH2O);0.85(s，3H，C18-H)。　　四、3-(1,3-二氧戊环)-5α,11α-环氧-17α-(1-丙炔)-17β-羟基-△9(11)-雌甾烯(3)的制备　　在干燥反应瓶中，加入1.6mol/L正丁基锂己烷溶液15ml、无水四氢呋喃50ml，于-10~0℃通入丙炔适量，加入(4)1.4g(4.2mmol)，搅拌反应1h。反应毕，将反应液倒入饱和氯化铵溶液适量中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，得(3)1.57g(100%)(无需纯化可直接用于下步反应)。用乙酸乙酯重结晶，mp183~185℃。 IR(KBr): ν3500，2800~3000，1380 cm-