他汀类药物的使用与药物的相互作用汇编.ppt

他汀类药物的使用与药物相互作用 上海华东医院 郑安琳教授 他汀对心血管疾病的预防 安慰剂对照研究证实各类他汀对心血管事件的预防作用是相似的 在临床应用中的结果 他汀在老年患者急性心肌梗塞后的二级预防效果――一个分级的疗效评价 方法：对1997年－2002年加拿大三个省区（魁北克、蒙特利尔和英属哥伦比亚）处方数据库中5种他汀使用数据进行回顾性队列分析。 入组对象：18637例65岁以上，在首次急性心梗后存活出院，并在出院后90天之内开始他汀治疗者。 一级复合终点：急性心梗再发和全因死亡。二级终点为全因死亡。 统计方法：每种他汀的校正相对危险度均以阿托伐他汀为参照，采用Cox比例风险回归分析法确定。 他汀在老年AMI后的二级预防效果 结果：处方阿托伐他汀6420例，普伐他汀4480例，辛伐他汀5518例，洛伐他汀1736例和氟伐他汀483例。 降脂治疗的思考 Question：The lower the better？ Answer： Lower is better！ 降脂治疗的原则：积极谨慎 注重：风险－获益平衡（efficacy－risk ） 获益－费用平衡（benefit－cost） 合并多种心血管用药日渐增多 急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI 、阿司匹林、?－受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁 联合用药产生药物间相互作用的机率 药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中 多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出 部分药物被称为“前体药物”，需经肝脏代谢后产生活性成份，发挥作用 现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的 细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶 多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用。 药物相互作用产生不良反应 药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布、排泄或作用受影响，引起血药浓度的改变，出现药物不良反应。 不利的药物相互作用 药物安全性至关重要 在美国 每年发生超过200万例严重的药物副反应（ADRs） 每年有10万人死于药物副反应 ADRs是第4位的死因 超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故 在医院中的 ADRs ， 其中3–5%原因为药物相互作用，是可以预防的 因药物相互作用而撤市或限制使用的药物 特非那丁 Terfenadine 1998 米拉地尔 Mibefradil 1998 阿斯咪唑 Astemizole （息斯敏） 1999 格帕沙星 Grepafloxacin 1999 西沙比利 Cisapride （普瑞博思） 2000 曲格列酮 Troglitazone 2000 西立伐他汀 Cerivastatin（拜斯亭） 2001 药物的体内过程 药物的代谢 P450简介 大多数氧化反应由称为细胞色素P450混合功能氧化酶催化，细胞色素P450（CYP）同功酶可存在全身多种组织，但主要位于肝脏 P450命名：按酶蛋白质氨基酸序列同源性进行命名 采用CYP词首 具有>40%氨基酸序列同源性同功酶归为一族冠以阿拉伯数字，例如CYP3 再以>55%氨基酸序列同源性同功酶归为一族以英文字母表示，例如CYP3A 再以阿拉伯数字代表各个单体酶，例如CYP3A4 P450家族：迄今为止人类中总共有14个家族，22个亚家属，36个酶，CYP1、2、3三属约占CYP总数70% CYP450具有共同的结构特征 所有CYP450都含有一个非共价结合的血红蛋白 牢固地结合在细胞的内膜上，是一种内膜蛋白 均通过NADPH/NADH的还原等价物以及氧分子来氧化底物 P450的特性 选择性低，可同时催化多种不同的药物 多种底物同时作用时，代谢状态会相互影响 药物与同功酶结合力 在作用部位药物浓度 变异性大，常因遗传、年龄、营养状态、机体状态、疾病的影响而产生明显的个体差异 酶的活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。 诱导剂：使酶的增强活性 抑制剂：使酶的降低活性 P450简介（三） 约95%治疗药物由CYP1A2、CYP2C8/9、CYP3A4/5等完成具体分布见下图 在药物代谢中起重要作用的CYP CYP3A4亚族，参与全部药物的50%以上的代谢 CYP2D6约为30% CYP2C9约占10% CYP1A2约占4% CYP2A6和CYP2C19分别占2% 细胞色素P450代谢药物 各种他汀与其它药物发生相互作用比例 他汀引起的副反应的发生与剂量相关 发生率 临床已发生肌溶解产生肌病和急性肾衰