有机溶剂残留量重点分析.pptVIP

原料药残留溶剂试验的要求及常见问题分析 周立春 2011.4 前言 药物残留溶剂研究对象的确定原则 质量标准的制订和修订 残留溶剂测定方法包含要素及常见问题 前 言 残留溶剂定义 残留溶剂的分类 药物中残留溶剂的特点 药物研发中残留溶剂研究存在问题 残留溶剂定义： 药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 残留溶剂的分类： 药物中残留溶剂的特点 种类相对固定，中国药典规定了69种，与ICH的要求相同 ； 在样品中具有不确定性； 残留量相对较低，一般在痕量或微量范围； 同一样品中不同溶剂的残留量相差较大 药物研发中残留溶剂研究存在问题： 一、测定方法存在问题： 表述不全面或不准确。 对色谱图中出现的未知峰未进行研究。 试验条件未进行考察。 方法学验证不全面。 药物研发中残留溶剂研究存在问题： 二、质量研究存在问题： 不进行研究（制剂）或研究不全面 三、质量标准的制订和修订中存在问题： 不重视数据积累 不重视对中试规模、大生产规模产品的研究 不重视质量标准的修订 药物残留溶剂研究对象的确定原则 2010版药典凡例中规定：除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须依法进行检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶剂与未在正文中列有此项的品种，如生产过程中引入或产品中残留有机溶剂，均应按附录“残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂的规定 药物中有机溶剂的来源： 原料药与辅料中有机溶剂主要来源于合成过程中的引入，包括： 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物 由其他合成原料或其他溶剂带入 药物中有机溶剂的来源： 制剂中有机溶剂主要来源于: 原料药或辅料的带入 制剂制备过程中的引入 薄膜衣片、透皮贴剂剂、胶囊剂、微囊剂 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第一类溶剂 考虑到其毒性，建议做相应的替代研究，尽量避免使用。如不得不使用，建议严格控制残留量，且无论在任何步骤使用，均需进行检测。 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第二类溶剂 应限制使用，无论在任何步骤使用，均需进行检测。 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第三类溶剂 建议在合成过程的最后三步使用，特别是在产品精制过程中使用时，进行残留量的测定。 药物残留溶剂研究对象的确定原则： 第四类溶剂 因无足够毒性资料，不能评估其使用的安全性，建议尽量不使用。如必须使用，建议注意中间体的处理，尽量除尽；并依据结构和理化性质，参考其他有机溶剂测定方法进行检测和控制。 质量标准的制订和修订  一般依据临床研究前、临床研究期间及产品上市后等不同阶段对药物的研究结果，制订和修订相应的质量标准。 由于不同的生产企业采用不同的生产工艺（使用不同的有机挥发性化合物）生产相同的药品，因合成工艺纷繁复杂，有机溶剂的使用也情况各异。因此，药物研发者应需根据所研究产品的生产工艺确定检测对象，应是具体问题具体分析。 头孢泊肟酯中残留溶剂的测定 残留溶剂测定方法包含要素及常见问题  残留溶剂测定方法包含要素： 色谱柱 检测器 进样方式 温度 溶媒 溶液的配制 系统适用性试验 色谱柱： 填充柱： 固定相一般为直径0.25～0.18mm的二乙烯苯－乙烯乙基苯型高分子多孔小球 因填充柱口径大，造成溶剂峰扩散，柱效低，检测灵敏度低 。 毛细管色谱柱： 非极性色谱柱 弱极性色谱柱 中极性色谱柱 极性色谱柱 毛细管色谱柱常用固定液 注意问题： 一般依据待测溶剂极性选择毛细管色谱柱。 实践证明，使用非极性至中等极性色谱柱，配合适当梯度升温程序可分离大部分有机溶剂。 当分析溶剂数目较多时，为了使组分得到较好分离建议优选非极性至中等极性色谱柱。增加色谱柱的柱长和膜厚是增加分离的有效手段。 注意问题： 当待测溶剂仅有两三种时，可选择极性较强色谱柱，优点为出峰快、分析时间短。 除另有规定外，极性相近的同类色谱柱间可相互代替使用。 检测器：  常用检测器 火焰离子化检测器（FID） 含碳化合物 电子捕获检测器（ECD） 电负性物质（卤代烃） 氮磷检测器（NPD） 氮/磷化合物 热导检测器（TCD) 有机物、无机物 检测器： 火焰光度检测器(FPD)用于有机磷、硫化物的微量分析 催化燃烧检测器(CCD)用于对可燃性气体及化合物的微量分析 光离子化检测器(PID)用于对有毒有害物质的痕量分析 进样