培训课件--化学小分子药物.pptVIP

谢 谢！ 生物前药 自身无活性，通过生物体内的代谢作用发生分子结构改变，生成活性药物的化合物。与活性药物结构不同，避免药物代谢失活。 细胞色素P450 酶 O 苯巴比妥 普里米酮 12.3 药物动力学 应用动力学原理，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程的“量-时”变化或“血药浓度-时”变化的动态规律的一门科学。 肌肉注射 口服 （1）药物吸收 指药物从给药部位向进入人体静脉血液循 环系统转运的过程。 静脉注射 （2）药物分布 指进入循环的药物从血液向组织、细胞间液和细胞内的转运过程。 药物分布影响机体各组织中药物的浓度，对靶组织中发挥药效作用和用药安全起到关键作用。 （3）药物代谢 指药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下发生的生物转化。 经过代谢，其药理作用被减弱和消失。只有少数药物经过代谢才能发挥治疗作用。 机体内的物质代谢主要在肝脏。多数药物在肝脏要经过不同程度的结构变化，包括氧化、还原、分解、结合等方式。 （4）药物排泄 途径： 胆汁、皮肤腺体； 呼吸排泄； 通过肾脏随尿液排出； 12.4 现代药物研发过程 先导化合物 候选药物 毒性大 活性不强 稳定性差 选择性差 溶解性差 药理学实验 动物实验 临床活性 12.4.1 药物发现 人工合成 天然产物 来源 容易 20000个化合物中才可发现一先导化合物。 如何判断一个药物是否有潜力成为药物？ 化合物分子量小于500Da 化合物中的氢键给体数目小于5 化合物中的氢键 受体数目小于10 化合物的脂水分配系 数的对数值为－2～5 可旋转化学键的数量不超过10 筛选药物分子的五规则 五规则 天然产物提取先导化合物缺点 1）花费时间久； 2）分离提纯活性成分不容易； 3）结构复杂不易合成。 计算机模拟和高通量筛选方法设计筛选先导化合物 12.4.2 药物设计 1） 药效团和助效团 药效团：先导化合物中与受体相互作用体现药效活性的部位。 助效团：对药物活性有影响的基团。 药效团特征元素 氢键供体、氢键受体、正负电荷中心、芳环中心、疏水基团、亲水基团以及几何构象体积冲撞。 一个有效的药效团模型，一般包含3-5个有效的药效团元素。 对先导化合物结构改变提高其活性和效果的关键 分子变换的方法（6种） 1）同系物转化：增加碳链长度使分子脂溶性增加。 2）碳链支化：降低脂溶性。 3）环-链变换 4）生物电子等排取代：具有相似的物理化学性质的基团或取代基。 5）组合化学 6）肽模拟物：增强稳定性，提供生物利用度。 Text in here 半合成 生物 合成 全合成 先导化合物类似物制备方法 Lead 2） 理性药物设计 在生物靶标相关知识的基础上进行药物设计。 基于配体的药物设计（间接） 基于结构的药物设计（直接） 计算机辅助药物设计 12.4.3 药物开发 先导化合物 候选药物 开发 研究 开发 市场化 1）临床前期 目的 证明新药有所需生理活性； 足够安全进行人体试验。 内容：体内体外动物研究。 2） US FDA医药产品认证程序 研发中新药申请 临床研究 新药申请 Ⅰ期临床试验（3-18个月） 初步的临床药理学及人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据。（几十人） Ⅱ期临床试验（1-3年） 对新药的有效性和安全性作出初步评价。（数百人） Ⅲ期临床试验（3-6年） 治疗作用的确证阶段，进行大规模长时间的临床试验。验证药物的有效性和安全性，为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段。数百～几千人 Ⅳ期临床试验 新药批准后，长期监测安全性和不良反应。 12.4.4 小分子药物市场与研发趋势 2008年30种新药中有23个是有机合成方法研发的药物，7个是生物技术研发的药物。 新药研发的趋势 新药研发投资大、周期长、风险高 一个新化学实体药物的开发周期在10