Alpha硫辛酸【参考】.docVIP

Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases Marilia Brito Gomes1* and Carlos Antonio Negrato2 α-硫辛酸作为潜在治疗糖尿病和其它慢性疾病多功能成分，α-硫辛酸的化学名为：(±-5-[3-(1,2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，是天然存在的物质，其主要功能作为氧化代谢的不同酶，1937年Snell发现ALA，1951年Reed分离到ALA。1959年德国首次用于临床治疗毒鹅膏急性中毒，这是一种分布于欧洲的蘑菇，通常食用后会引起中毒死亡。然而很快同一作者叙述用于治疗神经病变的症状。当今认为ALA或它的还原形式二氢硫辛酸（DHLA）具有许多生化功能，如作为生物抗氧化剂、金属络合剂，还原其它抗氧化剂如维生素C，维生素E和谷胱甘肽(GSH)的氧化形式，调制一些信号传导通路，如胰岛素和NFκB。有证据表明ALA有改善失调的内皮功能和减少运动训练后的氧化应激，它也保护性抑制动脉粥样硬化的发展。现已经假定ALA以上提到的这些作用可能成为许多很大流行病意义的慢性疾病潜在的治疗药物，同样有经济意义和社会影响，如糖尿病及并发症，高血压，阿尔茨海默病，唐氏综合征，认知缺陷和某些肿瘤 目前作为食物补充物的ALA在患者医学和营养处置方面的应用不断增长。 生物合成、生物化学特性，吸收和生物利用度 ALA是通常食物的一种成分，如存于蔬菜（菠菜，卷心菜和番茄）和肉类（主要内脏），在许多食物补充物中也有ALA存在。在植物的动物的线粒体通过辛酸和半胱氨酸（作为硫的供体）的酶反应合成ALA， 作为含硫的物质，认为ALA是一巯基成分。哺乳类细胞可以通过线粒体硫辛酸合成酶(LASY)的作用合成ALA，在不同的临床状态下可以下调该酶的活性。 ALA存在两种对映体（光学异构），R和S型，对于线粒体氧化代谢酶，R型是主要的辅助因子，因为它加入到与赖氨酸残端（硫辛酰胺）氨基有联系的酰胺键.，R-ALA作为以下酶的辅酶， 在两个关键性的氧化脱羧反应中起作用，即在丙酮酸脱氢酶(PDH)复合体和α-酮戊二酸脱氢酶复合体中，(acetyl-CoA),它是三羧酸循环的一个成分。硫辛酸可以接受酰基与丙酮酸的乙酰基，形成一个硫酯键，然后将乙酰基转移到辅酶A分子的硫原子上。形成辅基的二氢硫辛酰胺可再经二氢硫辛酰胺脱氢酶（需要NAD+）氧化，重新生成氧化型硫辛酰胺。 α-硫辛酸含有双硫五元环结构，电子密度很高，具有显著的亲电子性和与自由基反应的能力，因此它具有抗氧化性(KGDH)。以上其它酶也催化其它α-酮酸的氧化脱羧化如α-酮戊二酸盐, valine, 亮氨酸,异亮氨酸。R-ALA也是甘氨酸裂解系统降解甘氨酸为丙酮酸的辅酶。 ALA（以R,S的混合物存在）的吸收和生物利用度已进行研究，两种对映体的绝对生物利用度不超过40%，随食物的摄取而降低。因此ALA必须在进食前30min摄取。某些研究已经表明：R-ALA在一些代谢通路比S-ALA有更强的生物活性。ALA口服后被胃肠道吸收并转运到不同器官，因为它容易通过血脑屏障如脑。独立于最初来源（食物或营养补充物），在肝脏ALA还原为DHAL并代谢成不同产物，如二去甲硫辛酸盐和四去甲硫辛酸盐和肾排泄。一些系统已经于ALA的细胞转运有关，如钠依赖转运，通过SLC5A6基因产生跨膜蛋白，该蛋白也位移其它维生素和辅酶。这两种转运体也应答ALA小肠摄取。 抗氧化特性 目前认为ALA和它的还原形式DHLA是强大的天然抗氧化剂，具有清除多种活性氧能力。值得注意的是没有提出两者一致的特殊清除能力，如在实验研究（意味环境对于证实它的清除能力可能是重要因素的实验研究水相和膜相ALA与DHLA的清除能力不同。 这些结果在表1中显示，由于它们有两型特性（在细胞膜和细胞浆抗氧化作用） ALA/DHLA有一些超过其它抗氧化剂如维生素E和C的重要优点。ALA/DHLA可以使其它抗氧化剂，如维生素E和C，还原/氧化型谷胱甘肽 (GSH/GSSG) 再生。谷胱甘肽是含谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的巯基三肽。它们的生物合成依赖底物（半胱氨酸）的利用，ALA/DHLA（转变胱氨酸为半胱氨酸和基因的表达）促进它的合成，考虑到后一作用，ALA/DHLA是核因子红细胞2相关因子（Nrf2）为调节抗氧化基因表达转移到核的激活剂/诱导剂。. GSH也与昼夜节律相联系，在不同细胞内有许多不同功能如衰老，氧化平衡和污染物脱毒。 实验研究也叙述ALA的致氧化作用，但只有在人高于通常口服或静脉灌注后血浆浓度时出现，ALA/DHLA的致氧化作用的机制尚不清楚，可能与直接或间接反