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WinNonlin在剂量线性评价中的应用GeorgeXU19Jan2015剂量线性评价（比例化剂量反应关系，DoseProprotionality）是指药物进入体循环的量（AUC）或最大血药浓度与给药剂量间的线性关系。判断药物在人体内的药代动力学行为是否为线性，因此是新药临床的基本内容之一。TheimportanceoftherelationshipbetweentheadministrateddoseofadruganditspharmacologicalortherapeuticeffecthasbeenemphasizedbyFDA.可能导致非线性过程的原因：剂量线性关系都有一定的范围，当剂量足够大时，几乎所有的药物在体内均呈现非线性特征，AUC或Cmax与给药剂量呈现非线性关系。剂量线性研究通常与耐受性实验同时进行，一般I期临床探索性评估，初步判定药物在人体内是否呈现线性动力学特征，II，III期临床进行进一步确认。设计方式：序贯单次给药设计（sequentialsingle-dosedesign，SSDD），序贯多次给药设计（sequentialmultiple-dosedesign，SSMD）序贯单多次给药设计（sequentialsingle-andmultiple-dosedesign，SSMDD），成组交叉设计（groupedcrossoverdosedesign，GCDD），交替交叉设计（alternatingcrossoverdesign，ACD），3+3设计。评价方法假设检验（HypothesisTests）置信区间检验（ConfidenceIntervalCriteria）假设检验可以得出剂量线性关系是否成立，置信区间检验可定量评估剂量线性关系的偏离程度。一般线性模型：给药剂量与体内暴露程度（AUC或Cmax）进行线性回归，由相关系数R判断是否呈线性关系。（Y=α+β*D）,R反映的是X和Y的相关程度（相关性分析），而不是Y对X的依赖程度（回归分析）。剂量线性评价不仅要求D与Y之间呈直线，还要求直线的截距为0。幂函数模型（PowerModel）：PK参数为Dose的幂函数。（Y=α*D^β）幂函数模型（PowerModel）判断标准如果YH/YL=DH/DL，那么认为存在线性关系，即DH/DL^(β-1)=1采用上下限评估法，θL＜DH/DL^(β-1)=1＜θH即1+ln(θL)/ln(DH/DL)＜β＜1+ln(θH)/ln(DH/DL)如果β的（1-α）*100%置信限在上述范围内，则判断线性关系成立，可参考生物等效性标准，0.8~1.25预测剂量加倍时，AUC增加的倍数为2^βAUC加倍时，剂量需增加的倍数为2^1/β按0.8~1.25的标准，剂量线性关系成立的最大剂量比为：R=θH^(1/max(1-L，U-1))谢谢！