线粒体13.docVIP

线粒体DNA与人体衰老的关系 线粒体是细胞呼吸和物质氧化的中心，是机体产生ATP的重要场所，生物体内有80%的ATP由线粒体产生，故其被称为细胞的“动力工厂”。它具有复杂的亚显微结构和能量转换系统，通过氧化磷酸化作用为细胞生命活动提供能量。 线粒体作为直接利用氧气制造能量的部位，90%以上吸入体内的氧气被线粒体消耗掉。一方面生物体利用氧分子制造能量，另一方面氧分子在被利用的过程中会产生极活泼的中间体（活性氧自由基）伤害生物体造成氧毒性。生物体就是在不断地与氧毒性进行斗争中求得生存和发展的，氧毒性的存在是生物体衰老的最根本的原因。线粒体利用氧分子的同时也不断受到氧毒性的伤害，线粒体损伤超过一定限度，细胞就会衰老死亡。生物体总是不断有新的细胞取代衰老的细胞以维持生命的延续，这就是细胞的新陈代谢。 衰老作为一种复杂的生理现象,主要表现为机体各项生理功能的下降。在衰老过程中,线粒体生物学发生变化,线粒体DNA突变与衰老的进程有密切关系。线粒体是一种半自主细胞器，含有自身的DNA(mtDNA)， 研究表明mtDNA突变在组织细胞衰老过程中起着重要作用。 ? ?? ? 在遗传上，线粒体受细胞核DNA和mtDNA双重控制，mtDNA遗传信息量虽小，却控制着线粒体一些最基本的性质。人类的mtDNA是环状双链分子，具有自我复制和转录功能，由16569 bp组成 ，含37个基因，其中13个编码氧化磷酸化相关蛋白质，2个为rRNA基因，其余为tRNA基因。mtDNA具有特殊的遗传特征【1】。母系遗传、高突变率、异质性、阈值效应、高利用率、协同作用。? ?? ?随着研究的深入，mtDNA突变与人类遗传病、肿瘤及衰老的关系也了解得更为透彻。有实验证明，在心或脑中缺失7.4kb片段的mtDNA的含量随年龄增长而又明显增加。年龄为63~77岁的人与24岁的人相比，其脑部区域的mtDNA损伤程度增加14倍。mtDNA突变有 3种：缺失突变、点突变、串联重复mtDNA的三种突变都可引起衰老。? ? 大多数伴有mtDNA缺失的疾病往往在成年期开始表现出来，症状随年龄增长而加重，缺失的mtDNA随年龄的增加而增加。这种突变累积的结果，使线粒体氧化磷酸化的能力逐渐降低，细胞产生ATP的量也就越来越少，从而表现出来的症状越来越明显。这种随年龄增长而明显增加的缺失只聚积在老化的丝状分裂后细胞内，在40～80岁年龄段随年龄增长呈指数增加。缺失在不同年龄组中的发生率是随增龄而递增的，健康中国人白细胞中也可检测到“普通缺失”，缺失开始的年龄可能是40岁以后，虽然缺失比例很低，但缺失的发生率是随增龄而递增的，这一结果与国外研究人脑、骨骼肌组织中线粒体DNA缺失有相似之处【2】。缺失随增龄积累的原因可能是随增龄机体内抗氧化能力下降，自由基对DNA的损伤增加，线粒体DNA的突变则增多【3】。Roberto等【4】在年老的骨骼肌 中发现，D环中存在两个点突变。对来源于91个不同年龄、不同个体的活体组织中这两个突变的存在度和异质水平进行了评价，发现突变随着年龄增加而显著积累。mtDNA突变随年龄的增长而增多，使mtDNA基因组高突变率常作为衰老过程的潜力生物学标记【5】。? ? 在1988年首次证实线粒体疾病与线粒体突变之间的关系【6】。在随后的十余年间,研究者又发现许多与衰老相关的主要原因是mtDNA的变异突变。与此相关的衰老性疾病包括阿尔茨海默症、帕金森综合征等。 然而mtDNA的异常却可引起呼吸链的电子传递酶系和氧化磷酸化酶系的异常。故衰老与线粒体的自由基代谢有关。自由基化学性质活泼，易于发生氧化—还原反应。自由基一旦生成，就攻击其他易氧化的物质，发生自由基连锁反应，造成氧化伤害。在正常情况下，线粒体内存在两种主要的保护酶：超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，他们协同作用清除自由基。随着衰老的加剧，线粒体的自由基清除能力下降，自由基累积，造成膜功能丧失，代谢紊乱。 线粒体产生能量时，往往伴有自由基生成。这些自由基带有一个未配对电子，性质非常活跃，它们攻击细胞的所有组成部分，包括呼吸链蛋白质和线粒体DNA。任何阻碍电子流过呼吸链的因素，都能使电子从黄素脱氢酶、辅酶Q或细胞色素b直接与氧作用而产生自由基。线粒体DNA突变可能使电子沿呼吸链的流动受阻，导致自由基增加和更多的线粒体DNA突变。由于线粒体DNA裸露于产生高氧自由基的线粒体内膜下，本身又缺乏损伤修复系统，易氧化损伤发生突变【7】。由于线粒体DNA中各基因排列紧密利用率高，因而线粒体DNA任何部位的突变都会累及到基因中的一个重要功能区域【8】，最终使氧化磷酸化功能受损。Kayakawa等【9】研究发现体内存在着多种与增龄相关的线粒体DNA的缺失，含量较丰富的是“普通缺失”。为此提出一个有关线粒体DNA突变的“冰山模型”，认为