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第十七章 缓释、控释制剂 第一节 概述 一、定义 缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 其中药物释放主要是一级速度过程，对于注射型制剂，药物的释放可持续数天至数月；口服剂型的持续时间根据其在消化道的滞留时间，一般以小时计。 指在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，且能显著增加患者的顺应性。 控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 广义的控释制剂包括控制释药的速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。 狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。 指在规定释放介质中，按要求缓慢的恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性。 二、缓控释制剂的特点 ① 对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。 ② 使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。 ③ 可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。 一般制剂必须一日几次给药，且每次给药后血药浓度都会出现峰谷现象，缓释与控释制剂可以克服此种峰谷现象，能使血药浓度维持在比较平稳而持久的有效范围内，同时也提高了药物使用的安全性。 每4小时服药血药浓度示意图 A:最适宜的治疗浓度区域；B:可能发生中毒区域。 三类制剂血药浓度比较 1.常规制剂；2.缓释制剂；3.控释制剂。 缓控释制剂的不足 在临床应用中对剂量调节的灵活性降低。 不能灵活调节给药方案； 制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 第二节 缓释、控释制剂的制备和评价 一、缓释、控释制剂释药原理和方法 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂； 药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用。 1、溶出原理 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小 2、扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 3.骨架型的药物扩散 零级释放：1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜 利用扩散原理达到缓、控释作用方法 1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加粘度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂 3、溶蚀与扩散、溶出结合 某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能，不会最后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学较难控制。 4、渗透压原理 利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。 只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药速率恒定，即以零级速率释放药物。 此类系统的优点在于其可传递体积较大，理论上药物的释放与药物的性质无关，缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定的药物不适用。 5、离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 二、缓释、控释制剂的设计 （一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1.理化因素（1）剂量大小（2）pKa、解离度和水溶性（3）分配系数（4）稳定性 2. 生物因素 （1）生物半衰期：半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释制剂。 （2）吸收：缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢：在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。 （二）缓释、控释制剂的设计 1、药物的选择 缓释、控释制剂一般适用于半衰期较短的药物（t1/2为2～8h），半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。 剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，