培训课件_先导化合物的优化.ppt

（一）新药临床前安全性评价的目的 预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。 确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供依据 确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用 寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性 （二）新药临床前安全性评价的内容 1．一般毒理学试验 全身性用药毒性试验 单次给药毒性试验 多次给药毒性试验(亦称长期毒性试验) 局部用药毒性试验 过敏性试验 2. 新药特殊毒性试验 遗传毒理学试验 生殖毒性试验 致癌试验 三、临床前药学研究 药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价做好准备。 （一）原料药研究 1. 原料药药学研究的目的 完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分实验数据，为过渡到中试生产准备资料 提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药 从实验室批量制备的合格样品中，随机留样3—5批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验 新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴定并测定其含量 制订临床研究用新药质量标准草案，提供I期临床评价用原料药。 2. 原料药药学研究的具体研究内容 化学原料药制备工艺研究 化学结构确证 理化性质 分析鉴别 质量控制 药物稳定性研究 （二）制剂研究 1.制剂研究的目的 确定剂型 建立主药含量测定方法 根据剂型特点和原料药理化性质、选好适宜包装材料，制成上市包装样品 开展制剂生物利用度或体外溶出度研究 制订临床研究用药制剂质量标准草案，提供合格人用制剂，供I期临床评价 2.制剂研究的具体内容 剂型设计; 药物制剂的处方工艺设计; 质量标准研究; 稳定性研究 四、药物临床研究 在新药研究开发的最后阶段，药物的临床评价研究肩负着在健康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发计划到完成研究上市，一般需要7~10年的时间，去中大部分时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足以反映临床研究的重要和艰巨。 （一）新药临床研究的基本原则 1．法规原则 2．医学伦理原则 3．试验设计原则 4．研究道德原则 5．统计分析原则 （二） 新药临床研究 在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床实验提出了基本的原则和技术要求。 Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。 Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良应）。 （三）药品临床试验管理规范（GCP） GCP是国际公认的临床试验标准，它从申办者、研究者、受试者、管理者的各自责任以及相关关系和工作程序等内容，规范以人体为对象的临床试验的设计、实施、进行和总结，以确保临床试验结果的科学性和符合医学伦理道德标准。 随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、代谢组学、生物信息学、药理毒理学、药物代谢动力学、临床药理学等学科及相关技术的发展，临床候选药物的评价方法和手段也不断优化，其目的在于加速提高药物评价的准确性，同时也致力于提高候选化合物的新药命中率。 因此临床候选药物的开发涉及到化学、生物学、医学等领域，是一个相当复杂的过程。 * 1.采用生物电子等排体进行替换 可交换的基团 1.采用生物电子等排体进行替换 酰胺键反转 2.前药设计 如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药。 又称为药物潜伏化。 包括载体前药和生物前体。 载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。 2.前药设计 生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。 前 体 药 物 载体前体药物 生物前体 构成 活性成分+载体 无载体基团 亲脂性 变化很大 略有改变 生物活性 水解 氧化或还原 催化 化学催化或酶催化 只有酶催化 2.前药设计 前药研究的目的 利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但