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大黄活性成分药代动力学研究进展 王磊1，2，张静泽，高文远1* （1.天津大学 药物科学与技术学院，天津 300072 2.天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂，天津 300380） 摘要：大黄为我国较为常用的中药材，其活性成分的药理作用广泛，有关大黄中活性成分的药代动力学研究开展的较早且较为广泛，相关研究涉及了单体，单味药材，大黄复方以及体内、体外等多方面。为此，本文总结了近年来大黄蒽醌类单体、大黄药材提取物以及大黄复方给药后主要成分代谢研究情况，为大黄作用物质基础的深入研究以及临床用药提供依据。 关键词：大黄；药代动力学；蒽醌类化合物 大黄史载于?神农本草经?，为我国应用最为广泛的重要中药材之一。2010版药典收载大黄Radix et Rhizoma Rhei为蓼科植物掌叶大黄 Rheum palmatum L.、唐古特大黄 R. tanguticum Maxim. ex Balf. 或药用大黄 R. officinale Baill. 的干燥根和根茎。大黄性味苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，具有泻热通肠，凉血解毒，逐瘀通经的功效[1]。主要活性成分包括大黄酸、大黄素、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚等游离蒽醌及其苷类。现代药理学研究表明大黄中活性成分具有泻下[2]、抗炎[3]、抗菌抗病毒[4]、降压降脂[5]、抗肿瘤[6]等作用。对于大黄的相关研究较早也非常广泛，其中涉及了活性成分分离分析、药理学、毒理学以及药代动力学等多方面，虽药效学研究较为深入，但对大黄中主要成分药代动力学的研究相对较为滞后，且尚无对大黄中主要活性成分体内外代谢研究的系统报道。本文对大黄中蒽醌类成分单体、大黄单味药材给药后主要成分药代动力学特点、大黄复方给药后药材配伍对入血成分的影响以及体外代谢等研究进展进行综述，为深入研究大黄的发挥药效的作用物质基础以及指导临床用药提供可参考的科学依据。 大黄蒽醌单体给药后体内代谢过程的研究 大黄中的主要成分为蒽醌类化合物其中游离型蒽醌主要为芦荟大黄素（aloe-emodin）、大黄酸（rhein）、大黄素（emodin）、大黄酚（chrysophanol）、大黄素甲醚（physcion）等； 结合型蒽醌为蒽醌衍生物与葡萄糖结合成的苷，番泻苷(Sennoside) A-F等[7]。对于大黄中蒽醌类成分药代动力学研究的较早，文献中报道了蒽醌类单体经不同途径给药后在体内的代谢过程。到目前为止研究发现，对于大黄中成分的体内代谢过程以Ⅰ相代谢为主，口服大黄煎剂后从大鼠的尿、胆汁、血样中检测到了113种成分[8]。大黄中的主要成分芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚单体给药后体内吸收速度较快，与血浆蛋白结合率较高，除以化合物原型入血吸收，芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚在体内均会代谢生成大黄酸。1.1芦荟大黄素 实验研究发现小鼠腹腔注射给予芦荟大黄素20 mg/kg，体内血药浓度最大值为654.6 ng/mL[9]；大鼠口服灌胃4.5 mg/mL后发现，血药浓度在1.5-3 h范围内达到最高，且其浓度最高值在不同性别大鼠体内存在差异，在雄鼠体内为248 ng/mL，而在雌鼠体内可达441 ng/mL[10]。给药后血液中原型成分仅占10%，其进入体内后迅速代谢为3种产物，其中以大黄酸为主要成分，另外为一种缀合物及一种未知成分。组织分布研究发现芦荟大黄素在肝、肾、小肠中的浓度明显高于血液，同时发现在大鼠卵巢中浓度明显高于睾丸。 1.2大黄酸 大黄酸在体内以原型为主，在尿液和胆汁中检测到2种代谢成分，由于该成分能被葡萄糖苷酸酶和硫酸酯酶水解因此判断为大黄酸的缀合物[11]。大黄酸给药后入血吸收非常迅速，口服给药后5 min取血测定，即可检测到大黄酸，且在体内残留时间较长。雄性大鼠灌服或静脉注射大黄酸单体成分后，48 h内均可检测到血液中的大黄酸含量；静脉注射给药2天后在组织中仍可检测到大黄酸；口服给药7天后仍可检测到。单次肠道内给药大黄酸25 mg/kg，收集5天内尿样及粪样，大黄酸在尿液中回收率为37%，粪便中为53%。在组织中的血药浓度明显低于血液，以脑组织和睾丸最低，在肾脏中浓度最高[12-13]。 1.3大黄素 给家兔静脉注射大黄素后发现其在体内代谢过程属于二室开放模型，AUC 518 ng/mL min，消除半衰期为227 min；口服给药后大黄素在血液中浓度较低；利用平衡透析法测定大黄素与血浆蛋白结合率，其结合率较高达到99.6%[14]。 1.4大黄酚 给家兔耳缘静脉注射大黄酚10 mg/kg后其体内代谢过程更符合二室模型，其在体内的分布较为迅速，T1/2α为9.6 min；T1/2β为139.27 min，T1/2β远大于T1/2α说明家兔耳缘静脉注射大黄酚在体内以消除过程为主[15]。 1.5大黄中