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细菌耐药机制 一、外膜孔蛋白减少或丢失 细胞内抗生素浓度降低 膜孔蛋白(OprD): 细菌耐药的主要机制 ESBLs的分类 根据基因同源性不同分为： TEM型 80 SHV型 46 CTX-M型 37 OXA型 18 其它型 20 头孢菌素酶 大部分肠杆菌科细菌如肠杆菌属菌种、弗劳地枸橼酸杆菌、摩根摩根菌、普鲁菲登菌属菌种粘质沙雷菌等都能产生染色体介导的AmpC酶。 天然来源碳青霉烯酶 嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶 获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类） B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等 D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54 嗜麦芽寡养单孢菌 产生二种可诱导的染色体?-内酰胺酶L1和L2： L1:(class B Zinc Enzyme) Ticarcillin 和 Aztreonam对其不敏感； L2:属于2e类，主要水解头孢菌素及单环酰胺类的氨曲能，克拉维酸能抑制其活性。 特美汀在?-内酰胺抗生素中对嗜麦芽寡养单孢菌有较好的抗菌活性； 氨基糖苷类钝化酶分为： 磷酸转移酶（APH） 乙酰转移酶（AAC） 核苷转移酶（ANT） 氨基糖苷类钝化酶作用机制： 三者分别使抗生素的羟基磷酸化、氨基乙酰化和羟基核苷化，使之不能再与细菌核糖体结合。 庆大霉素高水平耐药（HLGR ） 主要的耐药机制 氨基糖苷类修饰酶 耐药基因 百分率 AAC(6’)-Ie-APH(2’)-Ia aac(6’)-Ie-aph(2’)-Ia ＞90% APH(2’)-Ic aph(2’)-Ic APH(2’)-Id aph(2’)-Id APH(2’)-Ib aph(2’)-Ib 三、靶位改变 主要抗菌药物作用靶位 ?-内酰胺类 青霉素结合蛋白（PBP） 氨基糖苷类 核糖体30S亚基 大环内酯类 核糖体50S亚基 氟喹诺酮类 DNA旋转酶（拓扑异构酶 Ⅱ）、拓扑异构酶Ⅳ 糖肽类 D-丙氨酰D-丙氨酸 四环素类 核糖体50S亚基 PBP2a的作用 PBP2a与β-内酰胺抗生素亲和力低，替代正常PBP功能 87Kda——PBP1—— 80 ——PBP2—— 78 ——PBP2a 75 ——PBP3’—— 70 ——PBP3—— 41 ——PBP4—— 耐万古霉素的肠球菌（VRE） 糖肽类抗生素包括万古霉素、替考拉宁等，是高分子量的疏水性化合物。 主要耐药机制： VRE的细胞壁肽糖前体末端的D-丙氨酰-D-丙氨酸发生了改变，万古霉素不能与之相结合，因此不能抑制VRE的细胞壁合成。 大环内酯类的耐药机制 核糖体靶位点的改变: erm 编码，高耐; 法国、西班牙、中国 主动外排泵: mef 编码，低耐 ，加拿大、美国、 修饰酶 四、主动外运 有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。 其他耐药机制 缺乏自溶酶 替代途径 酶的过量产生等 ＜10% 氨基糖苷类耐药 * * 细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。 膜 孔 蛋 白 某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。 如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。 “先天不足” 一些具有高渗透性外膜且对抗菌药