紫杉醇抗腫瘤药物的研究进展.docVIP

紫杉醇抗肿瘤药物的研究进展作者：顾学锋(温州大学瓯江学院 浙江温州 325035)摘要： 紫杉醇是一种具有独特结构和独特作用机稍的抗肿瘤药物，该药是从红豆杉属植物紫杉中提取并开发利用的天然广谱抗癌新药。紫杉醇可以有效的杀除肿瘤细胞， 是抗肿瘤药物中的主力军。 关键词：紫杉醇 抗肿瘤 构效关系 化学合成 临床不良反应 展望 紫杉醇是从紫杉树皮中所提得。1971年由Wani等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年美国FDA批准上市，已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处，被称癌症化疗上的新突破。目前由美国时美施贵宝药厂制造的紫杉醇，其商品名称为泰素(mxoLTAX)。化学名为Paelitaxel、10一DeaeetylaxoI，其分子式为C47H51NO14。分子量为853．918，熔点为213-216℃。紫杉醇具有高度亲脂性，不溶于水，血浆蛋白结合率89％一98％，终末半衰期平均值为5.3-17．4h,主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5％。 紫杉醇的作用机理,在正常情况下，微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡，随后形成24nm的微管束，继而进入细胞增殖过程。紫杉醇主要与B蛋白N端第31位氨基酸和第217～231位氨基酸结合，促进微管蛋白聚合和微管装配，防止解聚，使微管稳定，形成22nm的微管束，使得细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝。由于缺失了细胞周期检验点，癌细胞不能进入细胞周期，停止在G2期和M期，最终导致癌细胞的死亡。我国红豆杉品种及分布情况简介［2］全世界的红豆杉根据生长地域和生物学特性可分为11个种类，我国有4个种类和一个变种。1）东北红豆杉 主要分布在吉林长白山和黑龙江一带，辽宁东部山区也有少量分布。2）云南红豆杉 主要分布在滇西与地洲的16个县，总面积约九万平方公里。其特点是分布广、生长分散、无纯木林，多为林中散生木。3）西藏红豆杉 主要分布在云南西北部、西藏南部、和西南部。4）南方红豆杉 主要分布在滇东、滇西南、滇东纯林，其它多为林中散生木。紫杉醇的构效关系及结构修饰研究。 紫杉醇作注射用的化学治疗药物，它的水溶性很低，只有0．25弘g·mL～，严重阻碍了其活性的更好发挥。为此，人们对紫杉醇进行了构效关系与结构改造的研究。（1）苯基异丝氨酸(phenylisoserine)部分：①2-羟基修饰是活性必需结构，可以酯化，酯化后溶解性提高。例如，形成苹果酸单脂时，活性略有升高，溶解性也有升高② 3-氮原子通过修饰形成紫杉醚后活性升高。③3-氮酰基上基团有较大的修饰灵活性,修饰后活性相当或略有升高。④3-苯基是活性必需结构，当改为氯苯基、杂环芳基后活性相当。若由甲基替换，活性下降到5%。⑤C13-侧链通过酰胺基修饰后活性丧失。⑥C-2和C-3的立体化学对保持活性起重要作用，2S、3R 异构体较天然异构体2R、3S 活性大为下降。（2）巴卡亭Ⅲ(baccatin Ⅲ) 部分：①C-1位OH缺失，活性下降。②C-2位O-苯甲酰基(O-benzoyl)是与受体结合的重要部位。③C-4位O-酰基(O-acyl)和4, 5, 20-氧杂四元环是活性必需结构。④C-7位羟基修饰后活性可升可降，但C-7位羟基酯化，引进强极性基团，可增加水溶性。⑤9位酮还原，活性略有上升。⑥在紫杉醇中，10-乙酰氧有较好活性；而在其他一些结构类似物中，10-羟基有较好活性。⑦环骨架总体结构，A环双键对紫杉醇衍生物和微管的相互作用发挥重要作用，C环保持六元环对抗肿瘤活性具有重要作用。紫杉醇结构如图：寻找与紫杉醇作用机制相同的抗肿瘤药紫杉醇作为微管结合抗肿瘤药［6］，其市场总销售额已超过200 亿美元，且需求量还在不断递增，资源紧缺，因此，在开发紫杉醇资源的同时，寻找与紫杉醇作用机制相同的抗肿瘤药已成为科学家们的热门研究课题。1988年从非洲土壤中一种黏细菌纤维堆囊菌株中首次筛选发现埃坡霉素，其具有抗真菌活性［7］。1995年，Bollag等发现埃坡霉素A和B是一类具有类似紫杉醇的促微管蛋白聚合特性、结构新颖的抗肿瘤化合物［8］结构见图1、图2。图 SEQ 图片 \* ARABIC 1图2 化学合成 紫杉醇是结构比较复杂的手性化合物。其全合成的挑战性在于特殊的三环[6+8+6]碳架，存在的桥头双键以及过多的含氧取代，此外，还有一些对外界条件敏感的基因，如环氧丙烷在亲核条件下的开环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。目前已报道的有5条路线，即1994年初由H01ton等［9］和Nic01aou［10］等。研究组几乎同时完成的两条路线，1995年Danishefsky等研究路线及1997年wender研究组、Mukaiyama研究组的