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MMF在风湿科的应用聊城市人民医院 风湿免疫科石颜军免疫抑制剂分类 肾上腺皮质激素：可的松、强的松钙调素抑制剂：环孢菌素、FK-506嘌呤合成抑制剂：硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、咪唑立宾（MRB） （4）生物制剂：单克隆抗体、抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等； 免疫抑制剂的作用机制第一代：肾上腺皮质激素，主要作用为溶解免疫活性细胞，阻断细胞的分化，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂第二代：钙调素抑制剂，雷帕霉素（西罗莫司 ）通过抑制神经钙蛋白干预各种有关细胞因子基因转录核因子，主要抑制IL-2合成 ,阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞活化，其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，它们主要的副作用是具有肾毒性。 免疫抑制剂的作用机理第三代：硫唑嘌呤，咪唑立宾、吗替麦考酚酯为代表，其主要作用于抗原呈递和分子间的相互作用，（对PI3K相关信号通路进行抑制，从而抑制免疫细胞增殖和扩增）与第二代制剂有协同作用 第四代：生物制剂，单克隆抗体等为代表，主要作用是针对改变Cytokine，如抑制TH1、增强TH2。 吗替麦考酚酯（MMF）霉酚酸的2-乙基酯类衍生物脱脂 霉酚酸：青霉真菌产物，1896年首次分离 具有抗肿瘤、抗病毒、抗真菌及免疫抑制活性 活性成分：吗替麦考酚酯（MMF） 作用机理：新型免疫抑制剂。 MMF抑制淋巴细胞分化所需的嘌呤通路阻止T和B淋巴细胞的增殖MPA吗替麦考酚酯的体内代谢吸收：口服后迅速大量吸收，并代谢为活性成份MPA，生物利用度94%。分布：97%的MPA与血浆蛋白结合。代谢： MPA主要在肝脏代谢，通过葡萄糖醛酸转移酶，代谢成MPA的的酚化葡萄糖苷糖(MPAG)，MPAG无药理活性。清除： MMF代谢成的MPA主要从肾脏排泄，MPA有极少量(1%)从尿液排出，多数(87%)以MPAG的形式从尿液排出。 作用机制高特异性抑制T，B淋巴细胞高效，选择性，非竞争性，可逆性抑制IMPDH，从而特异性抑制了GMP合成只能通过经典合成途径完成的T、B淋巴细胞的增殖。 同时，MMF对于IMPDH II型异构体酶有5倍于I型酶的亲和力，而II型异构酶主要在活化的淋巴细胞内表达和上调，其他细胞内主要表达IMPDH I型异构酶，因此对活化的淋巴细胞有较高的特异性。Sintchak et al.,Immunopharmacology47,163-184MMF的作用途径干扰DNA合成 ，抑制淋巴细胞增殖ribose-5p+ATPribose-5p+ATPPRPP合成酶PRPP合成酶PRPPPRPP补救合成途径一膦酸腺苷IMP鸟嘌呤一膦酸腺苷IMPHGPRT酶次黄嘌呤核甘酸脱氢酶黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 IMPDH经典合成途径IMPDHGMPGMP霉酚酸DNA RNA合成DNA RNA合成其他体细胞淋巴细胞作用机制其他作用抑制黏附分子的活性从而减少淋巴细胞和单核细胞在移植物排斥和炎症组织的聚集。抑制动脉平滑肌细胞,纤维母细胞和内皮细胞的增殖，认为与抑制嘌呤合成作用无关。Resource:Anthony C.Allison et al. Immunopharmacology 47(2000)85-118 MMF的临床应用移植重症肌无力肝移植；肾移植；心脏移植 范围广泛肾小球疾病风湿免疫病狼疮肾炎系统性硬化症炎症性关节炎系统性血管炎肺间质病变 肾病综合征 IgA肾病LN骁悉维持治疗TM Chan 2005年在LUPUS《狼疮杂志》上报道，42例弥漫增生型LN患者的扩展为50例患者，平均随访32月 结论：MMF组发生各种感染或需住院治疗的感染机率较CTX-AZA组明显减低。 2． Contreras2004年在《新英格兰杂志》上报道，59例LN患者在接受了相同的短疗程IVCY诱导治疗后，随机接受IVCY(20例)，或MMF(20例)或AZa(19例)随访三年，MMF组长期维持治疗无事件存活率以及无复发存活率高，吗替麦考酚酯组和硫唑嘌呤组的不良反应的发生率（入院、感染、呕吐、恶心）低于环磷酰胺组。 结论：对于增殖性LN，在短期的IVCY治疗后继以MMF或AZA维持治疗比IVCY疗效更好且更安全增殖性狼疮肾炎的维持期治疗狼疮肾炎的治疗诱导缓解期 维持治疗期维持期：环磷酰胺静脉 每3月一次 硫唑嘌呤 霉酚酸酯环孢素诱导缓解期：大剂量激素环磷酰胺静脉， 每月一次霉酚酸酯 MMF与静脉用环磷酰胺治疗狼疮肾炎 140例 III, IV, V型病人 (24周试验) MMF (71人) CTX (69人)12周时：- 完全缓解 16 4- 部分缓解 21