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原癌基因与肿瘤（临床一班）JD Contents01肿瘤与癌症02原癌基因及激活机制03从基因入手抗肿瘤Contents01肿瘤与癌症什么是肿瘤？肿瘤（tumour） 是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。要提请注意的是，癌症与癌是两个不同的概念癌指的是上皮性的恶性肿瘤，由皮肤上皮形成的称皮肤上皮癌，简称皮肤癌等等。所以，若医生说某某人患的是癌症，即表明患者长的是恶性肿瘤；若说某某人患的是胃癌，意思是患者的胃黏膜上皮形成的癌症。Contents02原癌基因及激活机制原癌基因的概念原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的生理特性 原癌基因是细胞的正常基因，其表达产物对细胞的生理功能极其重要，只有当原癌基因发生结构改变或过度表达时，才有可能导致细胞癌变。原癌基因表达的特点如下：1、正常细胞中原癌基因的表达水平一般较低，而且是受生长调节的，其表达主要有三个特点： ①具有分化阶段特异性； ②细胞类型特异性； ③细胞周期特异性。2、肿瘤细胞中原癌基因的表达有2个比较普遍和突出的特点： ①一些原癌基因具有高水平的表达成过度表达； ②原癌基因的表达程度和次序发生紊乱，不再具有细胞周期特异性。3、细胞分化与原癌基因表达在分化过程中，与分化有关的原癌基因表达增加，而与细胞增殖有关的原癌基因表达受抑制。原癌基因的概念原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的基因，是维持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。原癌基因的激活 原癌基因在各种环境的或遗传的因素作用下，1、结构改变（突变）而致癌2、原癌基因本身结构没有改变，而是由于调节原癌基因表达的基因发生改变使原癌基因过度表达。基因水平的改变可继而导致细胞生长刺激信号的过度或持续出现，使细胞发生转化。通过生长因子或生长因子受体增加、产生突变的信号转导蛋白与DNA结合的转录因子等机制，癌蛋白调节其靶细胞的代谢、促使该细胞逐步转化，成为肿瘤细胞。引起原癌基因突变的DNA结构改变 1 基因点突变（gene point mutation） 基因编码顺序内某一个或几个核苷酸发生变化，其表达的氨基酸也随之发生变化。 ① 正常膀胱上皮细胞的H-ras序列与人膀胱癌细胞的H-ras序列，所差异的是其第一外显子的第12位密码子内有1个碱基不同；正常膀胱上皮细胞内H-ras的第12位密码子为GGC，而在膀胱癌细胞变为GTC，即甘氨酸变为缬氨酸。 ② 在肺癌细胞株中，第12位密码中GGT被TGT替代，其编码产物由原来的甘氨酸变为半胱氨酸；第31位密码子中GAA被GGA替代，其编码产物由原来的谷氨酸变为甘氨酸。 ③ 肠癌细胞株的第12位密码子中，GGT被GTT所替代, 其编码产物由原来的甘氨酸变为缬氨酸。 ④ 神经母细胞瘤细胞株的第61位密码子CAA被AAA所替代, 其编码产物由原来的谷氨酰胺变为赖氨酸。 引起原癌基因突变的DNA结构改变 2 基因易位 (gene translocation) 原癌基因的位置从原所在的染色体移位至另一染色体，可因其所处微环境的改变而被激活。 ① 人的淋巴瘤细胞中位于第8号染色体上c-myc移位到14号染色体上的免疫 球蛋白（lg）重链基因调节区附近而被激活。 ② 人早幼粒细胞白血病常有c-fes基因从15号染色体易位至17号染色体。 ③ 慢性粒细胞白血病细胞的c-abl从9号染色体易位至22号染色体上，形成 一个嵌合基因即bcr-abl融合基因，其转录的mRNA为原来在9号染色体上 carcinoma 4的8倍，导致细胞恶变。引起原癌基因突变的DNA结构改变 3 基因扩增 (gene amplification) 正常情况下，细胞每经历一个周期，DNA复制一次，但在某些情况下DNA可复制数十次甚至上百次，而构成基因扩增现象。 ① 人的急性早幼粒白血病、乳腺癌、结肠癌、胃癌、小细胞肺癌中均可见到c-myc扩增。 ② 急性粒细胞白血有c-myb扩增。 ③ 皮肤鳞癌有H-ras、胰腺癌有K-ras扩增、胃癌有N-ras扩增等。 ④ 食管癌有c-erbB扩增。引起原癌基因突变的DNA结构改变 4 插入诱变 (insertional mutagenesis) 基因组的长末端重复序列（LTR）含有启动子和增强子，