职业性中毒性肝病.ppt

职业性中毒性肝病诊断 山东省立医院中毒与职业病科 张兴国 目 录 一、中毒性肝病概述 中毒性肝病也称药物性或化学性肝病,主要指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的肝脏损伤性病变。临床上中毒性肝损伤十分常见,发病率仅次于病毒性肝炎。 随着新药种类增多、新化学物质应用、环境污染加剧、酗酒等使中毒性肝损伤的发病率呈明显上升趋势。 另有资料表明,中草药、工农业生产应用和产生的化学物,甚至食品添加剂、色素、残留农药等,均可对肝脏造成损害。 一、中毒性肝病概述 据统计,临床上中毒性肝损害约占“急性肝炎”住院患者的20%以上;在老年肝病患者中,中毒性肝损伤比例更达40%或以上,提示中毒性肝损伤已逐渐突显为人类健康的重要威胁。 中毒性肝病的临床特征与病毒性肝炎等其他肝病十分相似,临床上不易鉴别。我国是病毒性肝炎高发区, 这些人群中一旦出现药物或中毒性肝损伤,早期正确诊断十分困难,也给有效治疗带来极大难度,严重影响患者预后。 二、毒物的代谢和损伤形式 1　外源性毒物在肝脏的代谢 药物/毒物在体内的代谢和清除主要通过肝脏的生物转化和胆汁分泌。分为3个时相: (1)第一时相,通过氧化、还原和水解反应,改变药物/毒物的结构,使脂溶性物质成为一定水溶性化合物,主要在肝脏滑面内质网中进行,与肝微粒体混合功能氧化酶(MFO)系统密切相关。MFO是一种多酶电子传递系统,其中以细胞色素氧化酶(CCO)最为重要,是主要催化酶类。 二、毒物的代谢和损伤形式 (2)第二时相,结合反应，是使在第一相中形成的代谢产物,与极性配体(如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽、氨基酸等)形成共价结合,以进一步增加化合物的水溶性,以利于排出体外。 主要在肝细胞胞浆完成,其催化酶类主要有葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和谷胱甘肽S转移酶等,形成低毒、水溶性较高的代谢物后,经尿或胆汁排泄。 二、毒物的代谢和损伤形式 (3)第三时相（代谢物排出）,系通过肝细胞的转运机制将代谢物排至胆汁或尿液中排出。 一般来说,分子量小于300的化合物多经血液、肾脏排出,而大于400~500的化合物,经由胆汁排泄。 药物/毒物经过前二相反应,大多被变为极性、水溶性较高、活性较低的代谢物; 但有些药物或毒物在CCO酶系(尤其是细胞色素P450)的作用下,可转化成亲电子基、自由基等，从而诱导肝脏中毒性损伤。 二、毒物的代谢和损伤形式 2肝脏损伤的基本形式 中毒性肝损伤形式多样,主要包括胆汁分泌障碍、细胞死亡、细胞脂肪变性、肝硬化甚至肝癌,其中以细胞死亡为肝损伤的最基本要素。 肝细胞死亡有坏死和凋亡两种形式： 2·1　细胞坏死　表现为细胞膜的完整性破坏,细胞器死亡,细胞溶解,胞质液的酶类泄漏(如ALT、AST等)至细胞外,并激起炎症反应, 导致邻近细胞、组织亦受损,最终导致更多细胞死亡。 坏死通常是线粒体功能丧失并导致ATP耗竭的结果 二、毒物的代谢和损伤形式 主要机制: (1)细胞内环境稳定性丧失,钙离子增加,细胞肿胀、破裂、死亡; (2)氧应激反应,活性含氧基团引起脂质过氧化,致使巯基氧化, DNA断裂,细胞器失去功能,导致细胞死亡; (3)水解酶类激活,如蛋白水解酶和核酸内切酶等,破坏细胞结构,导致细胞死亡。 二、毒物的代谢和损伤形式 2·2　细胞凋亡　表现为细胞皱缩、染色质凝集和核断裂,细胞虽死亡而胞膜和细胞器完整,最后细胞分裂成散在的有完整膜包裹的凋亡小体。 细胞凋亡是一种级联反应, 可能涉及3个通路:死亡受体介导的凋亡、线粒体介导的凋亡和内质网应激介导的凋亡,这3种凋亡途径之间存在交错作用,共同促进,而凋亡的最后完成则主要依靠caspases (胱门蛋白酶类),该酶可裂解含门冬氨酸位点的一些特殊蛋白,使特异性靶物质激活或失活,最终导致细胞分解。 二、毒物的代谢和损伤形式 细胞凋亡可发生于肝脏的各种细胞类型,如肝实质细胞、Kupffer细胞、内皮细胞和星状细胞等。 研究表明,多种类型的肝损伤,包括爆发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及中毒性肝损伤等的发病机制都与细胞凋亡密切相关。 三、中毒性肝损伤发病的经典机制 中毒性肝损伤主要取决于两方面:毒物本身对肝脏的毒性,常具可预测性；机体对毒物的反应性（肝脏的特异质反应),多呈不可预测性 1毒物的直接毒性作用该类肝损伤呈剂量依赖性，即剂量越大,损害越重。此类毒物称为直接肝毒剂或可预测性肝毒剂,其导致的肝损害可分为两型。 1.1直接损害 通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生毒性产物,如亲电子基、氧自由基等，也可同时引起其他脏器损伤。主要见于卤代烃类，损伤常发生在蛋白质合成受损、ATP或谷氨酰胺耗竭及RNA、DNA改变之前; 三、中毒性肝损伤发病的经典机制 具体机制包括: (1)脂质过氧化,产生自由基,导致过氧化损伤,如四氯化