綜觀再生障礙性貧血貧血的病理變化和治療.docVIP

綜觀再生障礙性貧血的病理變化和治療 Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia 1台北榮民總醫院兒童血液腫瘤科2內科部血液腫瘤科 謝明芸1 洪君儀1 邱宗傑2 再生障礙性貧血在數十年前是致死率極高的疾病，隨著免疫抑制藥物的進步和骨髓移植的進行，目前普遍可治癒或受到控制。其致病機轉多由免疫系統失調所致，現在已嘗試對基因層次的問題進行分析。除了抗胸腺細胞免疫球蛋白(antithymocyte globulins; ATGs)及環胞靈素(cyclosporine)等免疫抑制劑的使用，成功的異體間幹細胞移植更是使治癒率改善的關鍵，尤其是非親屬間的移植。本文的目的即在對此病的病理變化和治療進展作一整理介紹。 原因 再生障礙性貧血最早在1888年由Ehrlich在懷孕婦女身上發現，此後的臨床觀察發現懷孕中止可以改善血球數目。5~10%的病人之前曾有血清學檢查陰性的肝炎，另外嗜酸性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)也有關係。至於藥物是否引起再生障礙性貧血，由於在使用者發生的頻率極低，絕大多數也找不到治病機轉，認為這類的藥物可能是先引起輕微程度的骨髓細胞損害，導致免疫系統對新的抗原產生不尋常的反應才致病。 發生率根據International Aplastic Anemia and Agranulocytosis Study在歐洲和Thai NHLBI Aplastic Anemia Study在曼谷做的大規模調查，西方國家是每百萬人中有兩人，亞洲則有二到三倍高。 除此之外，自體抗原被認為也可能引起此種不尋常免疫反應。經由篩檢病人的血清，目前找到kinectin和diazepam-binding related protein-1這兩種體內常見的蛋白質，但對其致病機轉的進行仍待進一步研究。 病理變化 治病機轉乃T細胞被不正常活化後導致幹細胞的凋亡。利用免疫定性的方式，此種具細胞毒性的T細胞表現第一型T helper cell會有的細胞激素，特別是γ-interferon; 體外實驗也發現增加γ-interferon的量會使存活幹細胞變少。目前發現有些基因和再生障礙性貧血的發生相關，例如HLA-DR2，製造細胞激素如tumor necrosis factor(TNF)、γ-interferon、interleukin 6的基因的多變性，和嗜血症候群相關的PRF1(產生perforin)表現增加及SAP(製造的蛋白質可抑制γ-interferon的產生)表現減少等等。 在病人很少的白血球中也發現它們的端粒體(telomere)特別的短。這樣端粒體短的幹細胞比較不穩定而容易被銷毀。端粒體會隨細胞分裂而縮短，要維持其長度最主要靠的是TERC和TERT製造的RNA模板和端粒脢。由於端粒體過短可在1/3到1/2再生障礙性貧血的病人身上發現，但這兩個基因有問題的病人不到10%，應是和其他維持端粒體長度的基因及其產物相關。 除此之外，有些只繁殖特定株的血液疾病可以和再生障礙性貧血同時存在或發生於其後，例如陣發性夜間血尿症(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; PNH)或骨髓異常增生綜合症(myelodysplasia; MDS)。雖然詳細機轉不明，但其特定株的細胞可逃過免疫系統的調控，在正常幹細胞減少的骨髓內繁殖。 治療 對嚴重的再生障礙性貧血，免疫抑制藥物的使用和骨髓移植都是有效的治療。免疫抑制藥物上使用多是先給與數天的抗胸線細胞免疫蛋白再合併環胞靈素的使用，療程長度沒有明確界定。抗胸線細胞免疫蛋白可以在馬或兔子身上取得，主要作用是希望造成那些有幹細胞毒性的T細胞被殺死，給後一到兩週內會造成淋巴球數目的下降，之後則趨於穩定; 最主要的副作用在過敏反應，並不太會增加感染的風險。環胞靈素的作用也是減少T細胞的活化和繁殖，最須注意的副作用是腎功能的傷害。 這樣的治療在美國約可使60%的病人脫離嚴重再生障礙性貧血的診斷標準，日本和歐洲的成績差不多。長期存活則和年紀有關，五年存活率在兒童超過90%，超過60歲的成人大約50%。 在藥物治療有效的病人中，有30~40%的病人會再度需要免疫抑制藥物; 12%的病人在三年內再度需要輸血。這樣的情況多數在再次給予抗胸線細胞免疫蛋白和環胞靈素後仍可改善，但無法治癒。其它的藥物包括類固醇或顆粒球生長激素(GCSF)對臨床改善並沒有幫忙。 對於藥物反應不佳的病人，兒童可考慮作移植，成人可嘗試再給予第二次抗胸腺細胞蛋白，若兩次的療程反應都不好，第三次的給與通常不會有太大幫忙。目前在嘗試的藥物還有alemtuzumab，其為可抗所有淋巴球都會表現的CD52的抗體。 骨髓移植一般說