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制订有效的清洗验证规程2010年制药工程国际论坛 2010年6月2-3日, 北京国家会议中心主讲人联系方式:David Vincent/CEO/COOValidation Technologies, Inc.San Diego, CAToll Office: 800-930-9222Phone: 858-638-5530Fax: 858-638-5532Email: davidv@validation.org2研讨会内容欧盟预期要求?清洗验证主计划?制订清洗周期?验证清洗方策、规程?清洗需要考虑的因素?3第一部分清洗验证的法规要求欧盟GMP指导文件附录15GMP规范欧盟cGMP附录15? 清洗验证是为了确保清洗规程的有效性而进行的。对于产品残留物清除、清洁剂和微生物污染的限度选择，理论上应该以相关原料为基础。这些限度应该是可以达到的并且是可以被证实的。 5欧盟规范? Annex 15 – 第37部分: 应该使用经验证的、对于检测残留物或污染物具 有灵敏度的分析方法。每一种分析方法的检测限度应该具备 足够灵敏度来检测出符合可接受标准要求的残留物或污染物 。 – 第38部分: 一般情况下，仅需要对接触产品的设备表面进行 清洁验证。非接触部分也需要考虑在内。应对使用-清洗时 间间隔以及清洗-再使用时间间隔进行验证。清洗间隔和方 法应该是确定的。 6欧盟规范 (续)? 附录15 (续) – 第39部分: 对于相似产品和工艺的清洗规程，选择一系列具有代 表性的相似产品和工艺来进行验证是可以接受的。可采用“最差情 况”法进行单独验证研究来考虑关键问题。 – 第40部分: 通常应进行连续三次清洗规程并保证结果成功，以证 明该方法是经过验证的。 – 第41部分: “一直测试直到干净为止”这种做法在清洗验证中是不 可取的。 – 第42部分:.当要被清除的物质有毒或者存在危险性时，应使用具 有类似物理化学性质的产品而非该物质本身来进行清洗验证。 7第二部分清洗验证的常规要求常规要求? 对清洗工艺设备以及相关工艺设备进行基于风险评估：非常有利于节省时间、成本以及关注清洗验证项目的重要方面。? 制订每台重要设备的详细书面标准操作程序（SOP）– 同一产品不同批次之间– 不同产品不同批次之间? 清洗工艺验证的书面常规程序9常规要求-续? 制订书面验证方案，该方案应包括“取样程序”以及分析方法? 根据方案执行清洗验证并存档记录? 由管理人员审批总结报告，该报告应能证明该清洗工艺是有效的10清洗验证评估? 检查验证工艺目标? 检查设备设计尤其是使用CIP系统的设备? 检查清洗操作员的培训及经验资历? 确保正确标识设备，如管道及阀门11清洗工艺验证-续? 检查预防微生物污染的步骤? 检查工艺结束至每个清洗步骤之间的允许时间间隔长度及其对清洗工艺的潜在影响? 检查清洗工艺书面规程以及要求提供的文档12清洗验证需要考虑的因素? 这些方法应与取样方法结合进行挑战试验以 确定回收率? 取样技术包括表面直接取样法以及淋洗液取 样法? 所定的限度是否科学合理？? 确定监测残留物或污染物所用的分析方法的 专一性及敏感性 13清洗验证需要考虑的因素? 如果使用清洁剂或肥皂，必须确定是否存在残留? 不应使用“测试直至清洁为止”的方法。需要重新测试则表示该清洗工艺未经验证。? 测试淋洗溶液应包含残留物或污染物测试，而非水质量-产品特异性化验 14清洗验证需要考虑的因素? 如果某些部件在清洗后需放置一段时间，则必须设定清洗后到开始使用可放置的最长时间（ CHT ）? 如果某些部件在清洗前需放置一段时间，则必须设定使用后到开始清洗可放置的最长时间（DHT）? 以上所述的清洗后可放置时间（ CHT ）以及使用后可放置时间（DHT）都必须经过验证 15第三部分制定清洗验证策略清洗周期制订步骤清洗周期制订计划?– 工艺分析清洗评估 (PACE) 研究（实验室级别周期制订以及清洁 剂选择）– 最差状况污染物评估– 设备设计(DOE)擦拭/淋洗回收率– 接触产品材料评估– 清洗特性化研究? 工程研究– 在线清洗(CIP) 工具：淋洗曲线– 清洗周期试运行– 优化清洗周期优化 17清洗验证主计划 – 信息收集? 收集产品、设备、原料、清洁剂以及清洗规程清单-创建产品/设备，产品/原料，产品/清洁剂/清洗规程矩阵表。? 收集原料安全数据资料、“难于清洗”的材料、活性成分PAD、清洁剂成分? 主计划根据特定的时间（正在生产的产品，程序、设备）但可在必要时经常更新（在方策中制订审查/更新频率） 18测试条件的选择- 受测产品/部件每种标准的最差情况（药物治疗浓度、毒性、清洗难度/溶解度）清洁剂因素根据设备使用情况选择每个产品系列、清洗规程（如有不同）的一个组合选择成分以确定残留物-证实在要求量化水平