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第四篇 心血管系统及血液系统药理学 第十八章 离子通道药物 离子通道是细胞膜中的蛋白质分子，其结构是具有高度选择性的亲水性孔道，对特定离子选择性通透，其功能是细胞生物电活动的基础。药物通过改变离子通道对离子的通透作用，对细胞电生理活动产生影响，并进而产生相应的生理或药理效应。目前临床上使用的调节离子通道的药物主要是钙通道阻滞药、钠通道阻滞药、钾通道调控剂，它们分类如下： 一、钙通道及其阻滞药 1．电压依赖钙通道 表18-1 电压依赖钙通道的分类、特性及阻滞剂 亚型 存在部位 钙电流特性 阻滞剂 持续时间 激活电压 电导 L 肌肉,神经 长 高 较大 维拉帕米, DHPs, Ca2+ T 心脏,神经 短 低,迅速失活 小 氟桂嗪, sFTX,.Ni2+ N 神经 短 高 ω-CTX-GVIA, Cd2+ P 小脑浦氏细胞 长 高 ω-CTX-MVIIC ω-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞 R 神经 注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素；Aga-IVA： 一种蜘蛛毒素 表18-2 L-型钙通道阻滞药的作用机制 药物 结合位点 阻滞特点和机制 维拉帕米 地尔硫卓 L-型钙通道 细胞膜内侧 与激活态钙通道结合→促使通道转化为失活态 与失活态或静息态通道结合→阻止通道向激活态转化 维拉帕米作用具有频率依赖性 硝苯地平 L-型钙通道 细胞膜外侧 与失活态通道结合→↑失活后恢复时间 电压依赖性→血管选择性（尤其病变血管） 2．受体调控钙通道 表18-3 受体调控钙通道的分类、分布及激动剂 分类 亚型 分布部位 激动剂 Ryanodine受体 （RYR） RY1：骨骼肌RYR RY2：心肌RYR RY3：脑RYR 骨骼肌、心肌、平滑肌、脑、内分泌细胞、肝和成纤维细胞 咖啡因 外钙内流 [Ca2+]i↑ IP3受体 （IP3Rs） IP3R1* IP3R2 IP3R3 心肌传导组织 心肌闰盘组织 IP3 注：*三种亚型中的主要Ca2+释放通道 3. 钙通道阻滞药的药理作用、临床应用和不良反应 4. 钙通道阻滞药的临床常规用药原则 表18-4钙通道阻滞药的临床常规用药原则 疾病 首选药物 高血压 重：二氢吡啶类 中、轻：维拉帕米或地尔硫卓 并发心源性哮喘的高血压危象 二氢吡啶类 并发冠心病 硝苯地平 并发脑血管病 尼莫地平 并发快速型心律失常 维拉帕米 心绞痛 变异性心绞痛 硝苯地平 稳定型心绞痛 三种钙拮抗药皆可 不稳定型心绞痛 维拉帕米、地尔硫卓较好 硝苯地平宜合用β-受体阻断药 心律失常 室上性心动过速 维拉帕米 后除极触发心律失常 地尔硫卓 脑血管疾病 尼莫地平 氟桂利嗪 外周血管痉挛性疾病 硝苯地平 地尔硫卓 二. 电压依赖性钠通道的分类及阻滞剂 三. 钾通道的分类、特点及调节药物 表18-5 钾通道的分类、特点及调节药物 分类 亚类 特点 调节药物 电压依赖钾通道 外向延迟整流钾通道（IK）： ① 快速延迟整流钾通道（IKr） ② 缓慢延迟整流钾通道（IKs） ③ 超快速延迟整流钾通道（IKur） ①IKr与膜复极相关 ②IKs主要参与3相复极 ③IKur是心房复极重要电流 钾通道阻滞药： 新Ⅲ类抗心律失常药↓IKr 瞬时外向钾通道（Ito1） 参与1相复极 阻滞剂：4-AP 起搏电流（If） 非特异性阳离子电流 超极化激活 时间依赖性的内向整流电流 窦房结、房室结和希普系统的起搏电流之一 钙依赖性钾通道(KCa) 高电导KCa（BKCa） 分布于血管平滑肌 直接参与血管张力调节 中电导KCa（IKCa） 生理意义不清 低电导KCa（SKCa） 内向整流钾通道(KIR）） 内向整流钾通道（IK1） 参与3相复极 维持4相静息电位 ATP敏感钾通道（IKATP） 调节代谢 分布于骨骼肌、心血管平滑肌、胰腺β细胞、神经细胞、内分泌细胞、肾上腺皮质细胞 参与心肌缺血预适应 参与胰岛素分泌 IKATP开放药：↓血压；磺酰脲类降糖药↓IKATP 乙酰胆碱敏感钾通道（IKACh） 窦房结、房室结及心房细胞 电导大、门控过程快 ACh、GTP或超极化可激活 （哈尔滨医科大学 龚冬梅 乔国芬） 1 电压依赖性钠通道 （分类及阻滞剂） 心肌类：对TTX和μCTX敏感性均低 骨骼肌类：对TTX和μCTX敏感性均高 神经类：对TTX敏感性高，对μCTX敏感性低