lupus临床认知进步与治疗对策2011123.ppt

Lupus：临床认知进步与治疗对策 目前批准用于SLE的药物 阿司匹林 糖皮质激素 羟氯喹  过去30年 SLE渴望更好的治疗药物 现有药物对狼疮肾和死亡率改善有限 过去10年 生物制剂倍受期待 少有RCT资料的新方法获得批准 未来迫切需要改变策略开发SLE新药 2011年3月美国食品药品管理局(FDA)批准了人类基因组科学公司(HGS)和葛兰素史克公司(GSK)联合开发的人源化单抗Belimumab（商品名Benlysta），用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗。56年来，惟一SLE药物。临床反应平平。 SLE发病机制 主要由B细胞免疫耐受异常导致 但B细胞不是唯一甚至最重要治疗靶点 很多其他细胞参与B细胞耐受异常过程 SLE高度异质性 可能是一组综合症 限定进入临床实验的患者临床表现也极为不同 动物实验可以引导出类似SLE的自身抗体如a-dsDNA 但临床特征与SLE相去甚远 人类C1q缺欠似乎导致SLE症状 SLE高度复杂，对其了解及其有限 广泛认同，改变策略 病因和发病机制 SLE遗传相关，基于双胞胎研究 GWS发现大量表位，但与临床无对应关系 自发鼠SLE也关注与相关基因研究 临床易感风险并无差别 SLE个体都有特定基因 SLE药物开发举步维艰 实验设计左右为难 诊断标准莫衷一是 缓解活动标准模糊 异质性混淆症状体征改善 纳入排除标准很难明确 制约的其他因素 动物模型多，可用临床药物研发者少 狼疮患者个体间差异明显 生物制剂几乎全军覆没 CTX仅限于狼疮肾资料 肯定有关 紫外线, 染发剂(含芳香族胺) 化学物质 肼类, 酒石酸, 其他芳香族胺 食物 含补骨脂素的食物如芹菜、无花果和欧洲防风 含联胺基团的食物如蘑菇和烟熏食物 含L-刀豆素的食物如新芽和苜蓿类种子 感染 寄生虫(如锥虫) 细菌(如分枝杆菌) 病毒或逆转录病毒感染 严重的心理或生理压力 烟草(含联胺和芳香族胺) 氯化乙烯, 石棉, 硅石, 硅酮多聚物, 某些免疫接种 临床表现 SLE好发于生育年龄女性， 多见于15～45岁年龄段， 女：男为7～9：1。 美国患病率为14．6～122／10万人； 我国患病率为70／10万人， 女性则高达113／10万人。 SLE发病性别与年龄 全身表现： 发热， 皮肤与黏膜： 在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑 光敏感、 脱发、 手足掌面和甲周红斑、 盘状红斑、 结节性红斑、 脂膜炎、 网状青斑、 雷诺现象等。 全身表现：2 关节和肌肉： 对称性多关节疼痛、肿胀， 肌痛和肌无力， 肌酶谱的增高。 全身表现：3 肾脏损害： 蛋白尿、血尿、管型尿， 肾功能衰竭 50％～70％的SLE肾脏受累，肾活检显示几乎所有SLE均有肾脏病理学改变。 世界卫生组织(WHO) LN病理分型 I型：正常或微小病变； Ⅱ型：系膜增生性； Ⅲ型：局灶节段增生性； Ⅳ型：弥漫增生性； V型：膜性； Ⅵ型：肾小球硬化性。 病理分型对于估计预后和指导治疗有积极的意义，通常工型和Ⅱ型的预后较好，Ⅳ型和Ⅵ型预后较差。 全身表现 4 神经系统损害：又称神经精神狼疮。 性格改变、记忆力减退或轻度认知障碍； 重者可表现为脑血管意外、昏迷、癫痫持续状态等。 中枢神经系统表现包括:无菌性脑膜炎，脑血管病，脱髓鞘综合征，头痛，运动障碍，脊髓病，癫痫发作，急性精神错乱，焦虑，认知障碍，情绪失调，精神障碍； 周围神经系统表现包括:吉兰—巴雷综合征，植物神经系统功能紊乱，单神经病变，重症肌无力，颅神经病变，神经丛病变，多发性神经病变，(共计19种)。 全身表现 5 血液系统表现： 贫血 贫血可能为慢性病贫血或肾性贫血。 短期内出现重度贫血常是自身免疫性溶血所致，多有网织红细胞升高，Coomb试验阳性。 白细胞减少 血小板减少。 SLE可出现白细胞减少，但治疗SLE的细胞毒药物也常引起白细胞减少，需要鉴别。 全身表现 6 肺部表现： 胸膜炎， 如合并胸腔积液其性质为渗出液。 年轻人(尤其是女性)的渗出性浆膜腔积液，除需排除结核外应注意SLE的可能性。 肺脏间质性病变, 主要是急性和亚急性期的毛玻璃样改变和 慢性期的纤维化，表现为活动后气促、干咳、低氧血症， 肺功能检查常显示弥散功能下降。 全身表现 7 心脏表现： 心包炎， 表现为心包积液， 但心包填塞少见。 心肌炎、 多数情况下SLE的心肌损害不太严重， 但重症者可伴有心功能不全，为预后不良指征。 心律失常， 冠状动脉受累， 表现为心绞痛和心电图ST-T改变， 急性心肌梗死。 全身表现 8 消化系统表现： 恶心、呕吐，腹痛、腹泻或便秘， 其中以腹泻较常见，可伴有蛋白丢失性肠炎，并引起低蛋白血症。 肠系膜血管炎， 其表现类似急腹症， 甚至被误诊为胃穿孔、肠梗阻而手术探查。 急性胰腺炎。 肝酶增