线粒体遗传与线位体疾病_培训课件.pptx

线粒体遗传与线粒体疾病厦门市妇幼保健院 江 雨三亲婴儿三亲婴儿目录目录线粒体DNA及其变异线粒体疾病的诊断及遗传咨询氧化磷酸化-OXPHOS线粒体与线粒体DNA线粒体DNA-37genes/16,569 bpmtDNA与nDNA不同mtDNA与nDNA不同mtDNA遗传的瓶颈效应线粒体mtDNA遗传的瓶颈效应与阈值效应线粒体mtDNA的复制分离野生型与突变型mtDNA随机分配连续分裂过程中，异质性细胞中突变型与野生型比例发生漂变，向同质性方向发展线粒体mtDNA的异质性同质性（homoplasmy）:同一组织或细胞中的mtDNA分子一致异质性（heteroplasmy）:机体存在两种或以上mtDNA 不同组织 同一组织不同细胞 同一细胞 同一线粒体内 同一个体在不同的发育时间产生不同的mtDNA异质性水平：中枢神经系统、肌肉血液 成人儿童mtDNA变异类型mtDNA突变引起的疾病nDNA突变引起的疾病线粒体疾病的诊断遗传模式临床表型实验室检测酶学检测基因检测 串联质谱Sanger测序NGSmtDNA疾病的遗传特点-母系遗传（maternal inheritance）经典线粒体疾病及遗传咨询 Leber遗传性视神经病（OMIM # 535000）无征兆的视觉功能丧失Leber遗传性视神经病特征-OMIMOnset 1-70 years of age (95% by early 50s)Incomplete penetrance - approximately 50% males and 10% females with a pathogenic mtDNA mutation develop the optic neuropathy?Prevalence of 1 in 30,000 in Northern Europe?mtDNA结构16569 bpThe majority of patients (~95%) have 1 of 3 mtDNA point mutations (G3460A?, G11778A?, or T14484C?)-OMIM 11778 G→A伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MYOCLONIC EPILEPSY ASSOCIATED WITH RAGGED-RED FIBERS; MERRF）（OMIM # 545000） 多系统紊乱，肌阵挛性癫痫，共济失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。破碎红纤维mtDNA结构16569 bpMERRF综合征ntDNA突变位点MTTK*MERRF A8344G线粒体脑肌病合并乳酸血症及卒中样发作，MITOCHONDRIAL MYOPATHY, ENCEPHALOPATHY, LACTIC ACIDOSIS, AND STROKE-LIKE EPISODES，MELAS综合征（OMIM # 540000） 40岁以前开始出现的复发性休克、肌病、共济失调、肌阵挛、痴呆和耳聋。少数患者出现反复呕吐、周期性的偏头痛、糖尿病。进行性眼外肌无力或麻痹使眼的水平运动受限，眼外肌麻痹，眼睑下垂。肌无力，身材矮小等。 mtDNA结构16569 bpThe MTTL1 c.3243A-G transition is the most common mutationMTTL1*MELAS A3243G 神经病伴运动性共济失调和视网膜色素变性（NEUROPATHY, ATAXIA, AND RETINITIS PIGMENTOSA，NARP SYNDROME:OMIM # 551500） 以发育迟缓，近端肢体肌无力，痴呆，抽搐，视网膜色素变性和感觉功能减退为特点。KEARNS-SAYRE SYNDROME,KSS（OMIM # 530000）、慢性进行性眼外肌瘫痪（CHRONIC PROGRESSIVE EXTERNAL OPHTHALMOPLEGIA WITH MYOPATHY,CPEO) 常见临床表现是进行性眼外肌麻痹（PEO)和视网膜色素变性。还包括心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。发病年龄一般低于20岁，大多数患者在确诊后几年内死亡。 mtDNA结构16569 bpCaused by mutation in the mitochondrial tRNA (leucine)-1 gene (MTTL1,)Caused by deletion of multiple genes in the mitochondrial DNAmtDNA结构16569 bp神经源性肌软弱NARP综合征，共济失调并发色素性视膜炎Leigh综合征（OMIM # 256000）NARP8993T→G氨基糖甙类毒性（OMIM # 580000）mtDNA结构16569 bpmtDNA 1555A→G 其